药物发现的途径与方法.ppt

* * 第2 章 新药开发的途径与方法 § 2.1 先导化合物的发现 (Lead Compounds) 先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新颖性等方面表现良好，通过改造有望发展成为药物的化合物。 一、随机发现（偶然发现） 例1 青霉素 例2 心血管药物普萘洛尔（b-受体阻断剂） H O H N H C H 3 C H 3 C l C l H O H N H C H 3 C H 3 H O H N H C H 3 C H 3 H O H O H O H N H C H 3 C H 3 O 异 丙 肾 上 腺 素 3 , 4 - 二 氯 肾 上 腺 素 丙 萘 洛 尔 普 萘 洛 尔 （治疗哮喘） 改造 （活性降低） （活性消失） 改造 合成中偶然用a-萘酚代替b-萘酚 （作用相反） 二、从天然化合物的活性成分中获得 三、以现有突破性药物作先导 四、以体内内源型活性物质作为先导化合物 人体是由各种细胞、组织形成的统一机体，通过各种生化反应来调节机体的正常功能。人体内除了含各种生物大分子外，还存在许多其调节作用的小分子。 如神经递质——乙酰胆碱，各种氨基酸、多肽（松果体素——脑白金）。 组胺作用于H2受体，可刺激胃酸分泌。 抗溃疡药物西咪替丁 五、从药物代谢物中寻找 七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用） 许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了新的适应症。 临床偶然发现的新活性化合物 八、组合化学和高通量筛选 九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计） 通常采用计算机辅助设计方法基于 “锁钥原理” 进行。 十、其它 反义寡核苷酸 （主要用于抗病毒药物） 根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的RNA，与病毒的DNA形成杂合体，从而阻止病毒的复制和转录。 一、烷基链或环的改造 例 吗啡的结构改造 最简单的先导化合物改造（环－链；链－环；增加或减少双键） 环－链 天然产物通常为多环结构，将先导物的不同环系分别破裂是一种常用的方法。 § 2.2 先导化合物的优化 二、生物电子等排原理 三、前药原理 单独讲解 四、软药 近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。 目的：降低药物的毒副作用。 五、硬药 软药——药物本身毒性较大，代谢后毒性变小，设法使其代谢。 硬药——药物本身毒性小，但代谢后毒性变大，因此设法使其不代谢。 直接从胆汁或肾排泄。（比较少见） 人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂——双膦酸盐(biophosphonates)（治疗骨质疏松症）。 阿仑膦酸钠——第二代双膦酸盐 六、孪药 （协同性前药） 孪药——指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。 例3．（作用类型不同的药物拼合） 联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿药与β-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。 七、定量结构-活性关系（QSAR） 优点：只要有分子结构，就可以从QSAR模型预测该化合物的药效。 § 2.3 生物电子等排原理(mee-too Drug） 生物电子等排原理定义 用新的原子或基团替换原药物分子结构中的某些原子或基团 药物设计方法。 使新化合物优于、近于或拮抗原药物 外层电子数相等或理化性质相近的 二、药物开发中的生物电子等排体 三、经典的生物电子等排体 2. 二价生物电子等排体修饰 3. 三价生物电子等排体修饰 4. 四价生物电子等排体修饰 药物开发中的生物电子等排体 1. 一价生物电子等排体修饰 经典的生物电子等排体 5. 等价环生物电子等排体修饰 2. 二价生物电子等排体修饰 … … … … 非经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类等排体涉及的范围相当广泛。 1. 基团反转等排体修饰 2. pKa值相近的生物电子等排体修饰 3. 环与非环生物电子等排体修饰