药物的相互作用.doc

第四章 药物的相互作用 学习要点 药物相互作用可能会导致治疗失败或产生不良反应，是药源性疾病的重要原因。 大多数药物相互作用的结果是降低药物活性和疗效或增加药物作用产生异常疗效。治疗指数较窄的药物，如茶碱，锂制剂和地高辛，或量-效关系变化非常明显的药物如抗凝药，口服避孕药和抗癫痫药的疗效易受药物相互作用的影响。 药物通过诱导或抑制肝细胞色素P450酶引起的药物相互作用是最主要的药动学相互作用。 药动学相互作用通常难以区分，但可根据合用药物的药理作用预测其可能产生的影响。 在许多情况下，具有相互作用的药物并非完全不能联合使用，只要了解其可能产生的相互作用并适当调整剂量即可，但有些情况下则应避免同时服用。 遇到疑似药物相互作用引起的不良反应要及时上报权威机构。 药物的相互作用是产生不良反应（ADR）的重要因素。一百多年前人们即发现使用肾上腺素合并氯仿为狗进行麻醉可引起心律失常，因此推测两者合用时存在相互作用导致药效改变。随着复杂的药物治疗方案和复方制剂的广泛应用，药物相互作用变得更为普遍。尽管每种新药在上市之前都已充分考察安全性，但对其可能引起的药物相互作用不良反应却无法完全确定。例如全球著名的钙拮抗剂米贝拉地尔上市仅几个月就因严重的药物相互作用而撤出了市场。在过去十年里，许多药物都因可以导致患者QT间期延长，从而产生致命的室性心律失常而撤市或限制使用，而药物相互作用也是导致QT间期延长和心率失常的重要原因。 随着医疗知识的提高，越来越多的患者会选择自行服用中草药或其他辅助药物进行疾病治疗，并且了解其中可能存在的药物相互作用，如圣约翰草就能诱导CYP3A4酶和P-糖蛋白活性，与其他药物合用时可能产生相互作用。另外药物与食物及饮料之间也可能存在相互作用，如单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药与含酪氨酸的食物间相互作用就是一个典型例子。另外，葡萄柚汁也会与许多药物产生相互作用。如服用辛伐他汀的病人不宜饮用葡萄柚汁，因其会增加他汀类副反应，如肌麻痹的风险。葡萄柚汁能抑制细胞色素P4503A4活性，从而影响辛伐他汀的代谢。 虽然许多医学杂志都报道了药物相互作用可能引起的不良反应，但只有一小部分具有临床意义。当这部分药物合用时应特别谨慎，可以改用其他药物治疗或调整剂量及进行血药浓度监测，以降低合用的风险。要做到这一点，需要掌握药物相互作用的药理学机制，及高风险药物和易感人群。 定义 相互作用就是指一种药物的疗效因其他药物，草药，食物，饮料或某些环境中的化学物质而改变。联合用药的净效应可表现为一种或多种药物疗效增加及一种或者多种药物的作用受到拮抗，或其他反应。 当联合使用治疗剂量的药物能导致药效改变时即可认为药物之间存在潜在的具有临床意义的相互作用。尽管药物合用可以为治疗带来益处，但在这一章节中我们将主要讨论有药物相互作用引起的不良反应。 流行病学 由于许多研究对药物相互作用的判断标准不同，尤其对是否具有临床意义的标准各异，因此很难预测药物合用是否会产生相互作用。早期的研究列出了所有可能的药物相互作用，但没有考虑其潜在的临床意义。一项对9份处方药物间相互作用的流行病学回顾分析显示其发生率仅为0%-2.8%。但作者也指出这些流行病学调查在一定程度上存在瑕疵。哈佛大学的医学实践研究表明，20%急症入院病人是药物引起的，而其中8%是药物相互作用导致的不良反应，因此推测2%的急症患者是由于发生了药物相互作用导致的不良反应而入院的。英国最近的一项关于药物不良反应入院的研究显示，16.6%的不良反应是由药物相互作用引起的。很少有研究统计药物相互作用在社区的发生率。上个世界90年代早期美国社区药学研究显示相互作用发生率为4.1%，瑞士报道为1.9%。 尽管药物相互作用引起的不良反应发生率较低，但全球仍有相当数量的患者存在较高的风险且其发病率和致死率依然值得担忧。 易感人群 部分患者发生药物相互作用的几率较大。在治疗治疗的过程中经常无法避免的需要联合用药，但病人同时服用的药物越多，发生不良药物反应的几率就越大。一项医院数据显示同时服用6-10种药物的患者发生不良反应几率约7%，而对于那些同时服用16-20药物的患者，这个数值将上升至40%。导致这一急剧增长的原因部分是由于发生药物相互作用，尤其对老年患者或有基础疾病的患者而言后果更严重，如肝、肾损伤患者，长期接受慢性病治疗（HIV感染、癫痫、糖尿病）患者，ICU患者，移植患者及近期接受复杂手术患者。这些患者发生不良反应的风险增加不仅仅因为其服用的药物相对较多，另一个重要的原因在于其机体的平衡机制已被破坏，无法帮助抵消不良反应。药物相互作用的发生具有个体差异，尤其是药物代谢产生的相互作用差异较大，这是由于药物代谢速率的差异及对酶微粒体的诱导产生的。表4.1列出了容易产生相互作用的药物，在治疗过程中应严密监测。 表4.1