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药物多晶型研究报告 项目名称： 报告人： 审核人： 日期： 中国科学院上海药物研究所药物质量控制中心 药物多晶型研究报告 目录 1 前言 研究目的 研究内容 原料药质量 物理参数及所用原料药的批次 测试条件 3.1 药物多晶型研究报告 1 前言 1.1 研究目的 多晶型是一种物质能够形成两种或两种以上不同晶体种类的能力。当一种新的复合物是由药物与一种挥发性的溶剂结合而成的，可以是溶剂化物或水合物，称之为假多晶型。从分析、工艺及药理学的角度出发，尽可能早的决定应该进行哪方面的改进是非常有必要的。本研究的的目的在于从结晶度、稳定性、吸湿性以及加工性出发筛选出最好的晶体筛选方法，然后检测出可能的多晶型。 1.2 研究内容 多晶型研究大纲应该根据研究项目的需要而定制。为了迎合研究的化合物的特定需求，大纲应该由组内共同讨论制定。 本研究包括以下几个部分： —用于研究的药物批次的性质。 —为了对稳定晶型状态进行定性以及检测其中可能存在的溶剂或水合态，需要对与不同溶剂平衡后晶体发生的变化进行监测。一般合成与分析实验是在试剂温度25℃下进行，但为了评价温度效应，在研究中会选择部分溶剂用于50 —从选定的溶剂中结晶或沉淀，来检测亚稳态和稳定态。晶体研究应该包括： （1）快速冷却强制结晶 （2）慢慢冷冷却缓慢结晶 （3）缓慢等温挥发干燥 （4）快速加入不良溶剂沉淀 （5）在压力下的状态变化 —无定型态的特征：评价晶体颗粒从一种晶型转为无定型的趋势是有必要的。另外，玻璃态转变温度与含水量之间的函数关系也应该加以研究来确定无定形态在什么温度及湿度的条件下是稳定的以及什么条件下容易结晶。转变途径及其型态与该加以区分。 —如果原料药必须研磨，则应评价在样品研磨前后的无定型程度 —在压力下的状态变化 —为了产生亚稳晶形及解释热力学行为，需用DSC检测加热/冷却行为。 —晶型开发：定义结晶条件（温度、冷却速率、过饱和度、搅拌速率等）控制生产目标产物。 建议：在晶形实验中如果确实有其他方面的改变，也应该同等研究 。 1.3 原料药质量 大纲应该是FSC的一部分且符合以下条件 1、必须选定盐种类 2、批号必须独一无二以便于区分 3、进展计划必须可行 4、批次必须适合分析且分析出来的纯度≥98.0%。既然杂质可以抑制亚稳晶型的或者更可能是大部分稳定的多晶型的成核，所以应该考虑用更高纯度的样品来完成多晶型项目，特别是当物质很难形成晶体的时候。 2 物理参数及所用原料药的批次 分析 批次 批量/kg 修正 生产日期 方法结果参数 HPLC 纯度 99.5% DSC熔点测试，10K/min， 72℃（宽峰，部分脱水），136 X-射线衍射 1.5-40°（2θ） 热重分析TGA，20K/min， 4.7% ，升到大约175 激光测量粒子尺寸为90%50.8μm，50%23.7μm 扫描电镜形态观察：极薄区 吸湿性潮解实验： DVS60% RH. 傅里叶变换红外光谱结构比较：石蜡糊法 MS,LC/MS分析：结构一致 3 测试条件 3.1 原料在25℃、50℃ 取大约50 mg原料药，分别在25℃和50℃条件下与2 ml溶剂搅拌平衡至少24 h,随后，分别过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，随后做XRPD检测（X-射线粉末衍射）。如果观察到测出的XRPD谱图与原料谱图不同，则继续对此固体进行其他方面的表征（如DSC、TGA、IR、SEM等）。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。溶剂挥干后析出的固体做XRPD检测，如果观察到测出的XRPD谱图与原料谱图不同，则继续对此固体进行其他方面的表征（如DSC、TGA、IR、SEM等），此即为单一溶剂的挥发法培养晶体。 重量分析法：准确取一定体积（一般为1mL）的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M空，随即称量容器加滤液的总重量，记为M0，则滤液重量为M0-M空。于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量（记为M1），则析出的固体质量为M1-M空，溶剂的质量为M0-M1，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X(g)=[（M1-M空）/（M0-M1）] *100(g)。 3.2 缓慢挥发（slow evaporation） 准备2组样品，每组称取96份，每份约3mg，参照表3-1设计加入溶剂（A1-A12单一溶剂的缓慢挥发在3.1已完成则不需再做），混匀，溶解（不溶解的记录下来且不必作后续分析），分别在25℃和50℃缓慢挥发至干（这个过程可能需要24h，甚至几天），然后收集固体