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第八章 心血管系统药物 第一节 降血脂药 血脂(Blood-Lipid) 血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯 血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。 各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins) 乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL) 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 －苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆汁酸结合树脂类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 洛伐他丁的结构特点 作用特点 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 体内活化 Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 应用 能降低血液中的总胆固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化 他汀类药物的不良反应 产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂 他汀类药物的发展方向 化学结构复杂 异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 一）苯氧基烷酸类 62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG 70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用 吉非贝齐-Gemfibrozil 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL 化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐 白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。 二）烟酸类 烟酸　Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP) 55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关 羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药） 烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药） 1、不饱和脂肪酸类调血酯药 2、阴离子交换树脂类调血脂药 吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex） 3、右旋甲状腺素 天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致 学习要求 调血脂药的分