X染色体失活概述.doc

PAGE 6 摘　　要 哺乳动物通过X染色体失活保持了体内染色体的平衡和性别的平衡，即剂量补偿效应。X染色体失活中心(X inactivation center,XIC)是控制X染色体失活的关键作用元件，它对失活染色体的计数和随机选择具有决定性作用，调控着失活的起始；甲基化对失活的维持有着举足轻重的作用。但是，由于各种影响因素的存在，失活有时候会出现非随机性和失活逃逸现象。随着各种X染色体失活疾病的出现，对其进行深入的研究意义显得十分重要。 关键词：X染色体　剂量补偿　失活中心　甲基化 目　　录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一　　前言 1 二　　本论 2 2.1X染色体失活机制 2 2.1.1X染色体失活中心 2 2.1.2X染色体失活的起始 2 2.1.3X染色体失活的维持 3 2.2X染色体失活的非随机性选择 3 2.3X染色体失活的逃逸 4 三　　结论 5 参考文献 6 一　　前言 1891年，德国学者Henking在半翅目昆虫精母细胞减数分裂中发现一种异染色质，在一半的精子中含有而另一半中没有，便命名其为X染色体意为“未知染色体”。 1902年C.E.McClung把X染色体与昆虫的性别联系起来；1905年E.B.Wilson证明在半翅目和直翅目昆虫中，雌性个体具有两条X染色体，而在雄性个体中只有一条。 X染色体的功能除了与胚胎的发育有关外，还与性别比例有关。在种群繁衍过程中，如果不能适时地消除和重印迹X染色体，将减弱子代胚胎的生存力，还会导致性别比例的破坏。在哺乳动物中，XY染色体决定着性别，其中XX为雌性，XY为雄性。 1949年，Barr等人发现雌猫的神经细胞间期细胞核中有一个染色很深的染色质小体，而雄猫中没有，这是由X染色体浓缩形成的、惰性的、异染色质化的小体。后来发现在大部分正常女性的许多组织细胞的间期细胞核中也有此类染色质小体，而男性没有，被称为巴氏小体。 剂量补偿(Dosage compensation)是使X连锁的基因在两性间的表达水平达到平衡的过程。X染色失活是与性别相关联的一种特殊形式的基因调控。早期哺乳动物胚胎由于性染色体组成上的差异使得其在早期发育中表现出剂量补偿作用。这种剂量补偿作用是通过雌性胚胎一条X染色体的失活(XCI)和异染化获得的，而且不同生物的剂量补偿机制各不相同[1]。 二　　本论 2.1X染色体失活机制 2.1.1X染色体失活中心 X染色体失活是由X染色体失活中心(X inactivation center,XIC)顺式作用控制的，XIC是X染色体失活的主控开关座位，携带XIC的X染色体可以顺式失活，没有携带XIC的X染色体不会被失活，而包含XIC的常染色体易位失活可以蔓延到以XIC为中心的常染色体其它部分。但XIC不是维持X染色体失活所必需的，缺失XIC的X染色体失活状态仍可以稳定地存在[2]。 XIC是一个长约1mb的DNA编码序列,包含一些与X染色体失活有关的单元,研究发现，它包括至少4个己知基因。（1）Xist(X inactive-specific transcript)，含有至少8个外显子，能产生一个非翻译的Xist RNA，由即将失活的X染色体转录，在有活性的X染色体上它的转录受到抑制。该基因上游存在两个启动子p1、p2，用以在即将失活的X染色体上转录生成稳定聚集的Xist RNA，还有一个p0启动子，用以产生不稳定的Xist RNA。Xist的转录产物是诱导X染色体失活的初始信号，覆盖于即将失活X染色体的有限关键位点，然后招募沉默复合物并向两侧扩展，引起X染色体沉默的启动与传播。（2）Xce(X-chromosome controlling element)位于Xist下游，主要影响失活染色体的选择。Xce纯合子表现为正常的随机失活，杂合子表现为非随机失活。（3）Tisx，是起始于Xist下游约15kb的一个顺式调控元件,其为Xist的反义链。X染色体失活一旦开始,Tisx以单链表达，并结合在保持活性的X染色体上直到Xist关闭。Tisx不能在失活染色体上存在，仅在染色体失活启动时对Xist进行调控。（4）DXPas34是一个CPG富集的地方，而且含有Tisx的重要起始位点。 2.1.2X染色体失活的起始 1计数 研究表明，二倍体卵细胞中存在着一种计数机制，可以感知X染色体的数量，当其数量超过1时，就会有一条X染色体上的XIC区诱导Xist RNA的转录表达从而使其失活；同时另一条X染色体会被保护起来。对XIC区遗传缺失的研究表明，Xist RNA的转录受XIC区的正调控和负调控，并且Xist RNA的稳定性也影响其量的积累。利进一步的实验进表明对X染色体沉默有重要作用的Xist序列