抗肿瘤药物2017说课讲解.ppt

EMEA 2009.7 吉非替尼 EGFR突变的晚期NSCLC 各线患者 吉非替尼是首个在一线治疗情况下优于化疗药物而又没有化疗药物毒性的靶向药物 1 更令人激动的是-EGFR突变的解密使我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益 2 Nick Thatcher 所有NSCLC 优势人群 EGFR突变 靶向检测点 ？？？ 40-50% 70-80% 100% 8-10% 糖皮质激素类 雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类：晚期乳腺癌 调节体内激素平衡的药物 雌激素的双面性 雌激素的双面性 雌激素受体（estrogen receptor，ER）+乳腺癌比例 ER阳性的患者高达68%，她们均需要抗雌激素治疗。那雌激素是怎样通过ER诱导乳腺癌的呢？ 抗雌激素治疗 雌激素结合ER 乳腺癌困扰女性 V. Craig Jordan博士 “他莫昔芬之父” 折桂ASCO年度大奖 避孕 失败 结合ER 治疗 乳腺癌 研究历程 上世纪60年代，Jordan博士开展了他莫西芬的避孕研究，但结果很不理想。一次次的失败中，他发现他莫西芬可以特异结合ER，用于治疗乳腺癌。这真是无心插柳，成就了他莫西芬！ 他莫昔芬治疗乳腺癌 乳腺癌手术后 复发风险降低 他莫昔芬治疗 ER+ ER+ ER+ 他莫昔芬从上个世纪70年代开始应用于乳腺癌的术后辅助治疗，它可以有效杀灭ER+乳腺癌手术后残留的肿瘤细胞，降低乳腺癌复发风险。 物美价廉 我是老大！ 30年金标准 他莫昔芬不良反应 潮热 恶心 体重增加 绝经期症状 子宫内膜增厚 应用他莫西芬后仍有部分患者复发转移 芳香化酶抑制剂 Aromatase inhibitor， AI 绝经后乳腺癌 AI的作用机制 雄激素 雌激素 芳香化酶 AI 绝经后女性卵巢萎缩，雌激素主要由外周组织中的雄激素经芳香化酶的转化而生成。而AI可以阻断雄激素向雌激素的转化，从而抑制肿瘤生长。 起始 AI优于他莫昔芬 转换 序贯 绝经后乳腺癌内分泌治疗的新标准。 绝经后女性，右乳癌术后， ER(+) 他莫昔芬20mg/日 术后3年肝、肺、骨多发转移 肝脏病灶活检：乳腺癌转移 AI 阿那曲唑 1mg/日 ER(+++) 高度内分泌反应性 治疗前 治疗半年 治疗半年后患者肺脏、肝脏转移病灶消失。 治疗前 治疗半年 肋骨 棘突 股骨大转子 治疗半年后，原先肋骨、棘突和股骨大转子骨质破坏处的骨头又重新长了出来 继续AI治疗共18个月 每日口服一片药物 病情控制良好 不良反应轻微 生活质量高 心血管疾病 骨质疏松 骨关节疾病 AI禁忌症 “肿瘤的发生、发展、转移在很大程度上依赖于血管生成”。这个假设最初由Folkman等提出。 Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4 六、新生血管生成抑制剂 —重组人血管内皮抑素 Hanahan等又提出了“血管形成的开关平衡假说”，即血管形成过程依赖血管生成因子与抑制因子的调节。 从对肿瘤血管形成的研究中发现，实体瘤细胞一旦形成后，其生长可分为2个时期，即无血管的“浸润前期”和血管化的“浸润生长期”。前者肿瘤细胞主要靠弥散供给营养。但当实体瘤生长超过2- 3mm直径时，细胞数已达到107左右，其继续生长就需有血液供应的保证，这是因为氧直接从毛细血管弥散出来的距离大约是150μm，上述大小的肿瘤已大大超过靠弥散来提供氧和营养物的可能性。特别是在肿块的中心部位，营养和氧的供应更受影响。 血管形成 无血管期的肿瘤块 “浸润前期” 血管化后的肿瘤块 “浸润生长期” 血管形成与肿瘤的关系 TA抑制剂的优势 肿瘤发生时，新生血管形成已被启动，故具有良好的特异性； 血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小； 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。 血管生成抑制剂并不能使肿瘤消失，只是抑制肿瘤细胞的生长，并导致“疾病的休眠”。 抗肿瘤作用的新靶点或手段 以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂 针对癌基因和抑癌基因：基因治疗 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药 针对肿瘤细胞耐药性 :耐药逆转剂 特异性杀伤癌细胞：导向治疗 增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂 调节机体免疫功能：生物反应调节剂 90％肿瘤患者死于转移：临床上约有50%的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69%，而一年内复发转移的比例几乎达到90%以上。结果是90%的肿瘤病人最终的死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。 防治肿瘤的侵袭、