基于配体的药物设计课件.ppt

基于配体的药物设计;思考题;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*; Electrostatic map indicating red contours around regions where high electron density (negative charge) is expected to increase activity, and blue contours represent areas where low electron density (partial positive charge) is expected to increase activity.;*;*;*;此外，CoMFA仅考虑立体场和静电场 所选用的分子势能函数在某些格点附近会出现显著变化，出现异常数值，需要定义能量的截断（cut off）值，导致某些区域的分子场信息不能很好的表达。;CoMFA应用实例 ;以活性最高的化合物作为模板，用商业化软件包BioMedCaChe对所有分子进行低能构象有哪些信誉好的足球投注网站并用AM1方法优化后进行叠合，叠合点为图中标有*的原子。进行CoMFA计算时，随机选取16个化合物作为预测集，用以检验模型的预测能力，其余化合物作为训练集。将重迭好的分子置于一个正规三维网格中，格点间距离为0.2 nm。用探针计算分子在每个格点上的立体场和静电场，其阈值均采用默认值。最后用偏最小二乘法（PLS）对每个格点上的分子场进行交叉验证，确定最佳主成分数及交叉验证的回归系数 ;最终的CoMFA模型的实验值和预测值的相关关系如图 ;;*;*;*;选择91个基于六氢吡啶结构的CCR5抑制剂进行构效关系研究，采用了CoMFA和CoMSIA两种分子场分析方法。 ;所有的分子在Sybyl分子模拟软件包（Triops,Triops Inc.,USA）中搭建或通过标准的碎片库组建而成。先用系统搜寻方法搜寻出化合物的最低能量构象，然后在Triops力场中用共轭梯度最小化进行优化。在分子场分析中，分子的叠合规则是影响计算结果的重要因素。在这里，采用了两种叠合方法：1）骨架叠合。以生物活性最好的化合物为模板，通过最小二乘法叠合优化其它分子公共骨架中的原子坐标的均方根偏差（RMS），以得到最佳的叠合方式。2）场叠合。首先计算出活性最好的化合物的立体场和静电场，作为参考场，其它分子则在它们起始构象的基础上进行调整，以尽可能地与模板分子场叠合 ;分别基于骨架叠合（左）和场叠合（右）两种方式得到的叠合分子立体示意图 ;表1采用两种叠合方式时CoMFA和CoMSIA的计算结果;CoMFA法中立体场和静电场等势图 ;*;*;药效团（Pharmacophore model）;*;二、??效团特征元素;(一) 氢键受体;(二) 氢键给体;需要特别指出的是，由于配体与受体之间的氢键相互作用一般具有明确的方向性，因此对于一个氢键给体或受体的描述，仅仅靠一个点是不够的。在药效团模型软件中(Discovery Studio, Catalyst)，一般都采用两个点来描述氢键特征，一个点表示氢键特征中重原子的空间位置，而另一个点表示氢键给体或受体的矢量方向。;(三) 疏水中心;(四) 芳环中心;(五) 电荷中心;正电荷中心包括： A．带正电荷的原子； B．伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子； C．氮-氮双取代的脒基中的亚氨氮原子或三氮取代的胍基中的亚氨氮原子；;负电荷中心包括： A．带负电的原子； B．三氟甲基磺酰胺中的氮原子； C．羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧； D．磷酸二酯和磷酸酯中羟基； E．硫酸和磺酸中羟基氧； F．磷酸单酯和磷酸中两个羟基氧； G．四唑中的氨基氮原子。;(六) 排斥体积;（七）药效特征的几何约束;*;三、药效团的构建;A、基于配体的药效团;*;B、基于靶点的药效团模型;*;*;共同点： 都是间接药物设计方法 基于共同的前提，即所研究的活性化合物与靶点相互作用的活性 部位是一致的 不同点： （1）QSAR所研究的是基于同一骨架的系列化合物，侧重于先导化合物的优化过程 （2）药效团模型则高度概括了不同结构类型的多种化合物，更能体现活性配体分子的抽象特征。;*;*;*;*;*; 基于化合物构效关系的药效团;药效团对新化合物分子进行活性预测 ; 药效团指导下的化合物合成改造;*;基于受体结构的药效团模型