医学遗传学的分子基础.ppt

短分散元件(SINEs)：长度300～500bp，散在分布在基因组中，拷贝数目可达到105以上，两个片段间隔约1000bp的单拷贝序列. 例如人类Alu家族，占人类基因组的3％～6％，由300bp构成，在第170位附近都AGCT顺序，可被内切酶AluⅠ。重复达30～70万次，平均4kbDNA就有一个Alu顺序。 长分散元件(LINEs)：长度1000～7000bp，重复次数为10～104,重复序列之间间隔10-30bp单拷贝序列。在人类基因组可重复几十次串联在一起形成基因簇有称串联重复基因,如KpnI家族。 (六)转录和修复 从目前的研究来看，修复发生于转录的整个过程，如激活、起始和延伸都与修复有关。在转录激活过程中，主要是AP-1和NF-KB两种转录因子可能参与转录－偶联修复。在转录起始过程中转录辅助因子TFII H也是一种修复因子。转录的延伸过程中，转录的序列修复比非转录的序列更迅速。 (七)大肠杆菌的挽回系统 挽回系统（retrieval system）也称“复制后修复”（post-replication repair）因为它们在复制后起作用，也称为“重组修复”（recombination-repair）。此系统在处理复制含有损伤碱基模板后产生的子代二倍体的缺陷中起作用。 (八)SOS系统 许多损伤DNA或抑制大肠杆菌复制的手段引起一系列综合的表现型改变，称为SOS反应。这是由RecA蛋白和LexA抑制物相互作用而引起的。 SOS反应表现为修复损伤DNA的能力增强, 这是通过诱导长补丁修复系统和RecA重组修复系统组分的合成来实现的。 着色性干皮病 (Xeroderma pigmentosum) 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 着色性干皮病患儿脸部特征 着色性干皮病背部, 着色性干皮病的并发症 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 遗传信息有缺损的子代DNA分子通过遗传重组的方式加以弥补，即从同源DNA的母链上将相应核苷酸序列片段移至子链缺口处，然后用再合成的序列来补上母链的空缺。 复制后修复 复制 重组 再合成 SOS反应：是细胞DNA受到损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下，为求得生存而出现的应急效应。 SOS反应诱导的修复系统包括避免差错修复(error free repair)和易产生差错修复(error-prone repair) 2. 电离辐射引起的DNA损伤 电离辐射对DNA的损伤有直接效应和间接效应两种途径。 前者指辐射对DNA直接沉积能量，并引起理化改变； 后者是指电离辐射在DNA周围环境的其它成分上沉积能量，而引起DNA分子的变化。 电离辐射的结果可以引起DNA的碱基损伤、链断裂以及DNA的交联。 (三)化学因素引起的DNA损伤 1.烷化剂对DNA的损伤 烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与生物体内的有机物大分子的亲核位点起反应烷化剂核DNA作用时，就可以将烷基加到核酸的碱基上去。DNA链上的磷酸二酯键被烷化则形成不稳定的磷酸三酯键，可能在糖与磷酸间发生水解作用，导致DNA链的断裂。 2. 碱基类似物对DNA的损伤 碱基类似物是一类结构与碱基相似的人工合成的化合物，它们进入细胞以后，便能替代正常的碱基而掺入到DNA链中，干扰了DNA的正常合成。最常见的碱基类似物是5-溴尿嘧啶（5-BU）。 二、 DNA修复 为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。 目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－生物反应方面。 （一）直接（回复）修复 生物体内存在DNA损伤以后并不需要切除碱基或核苷酸的机制，而是直接简单地把损伤的碱基恢复到原来状态的修复，这种修复方式称为直接修复。直接修复可分为以下几种： 1. O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复 通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。 O6-甲基鸟嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸 甲基转移酶 活性 Cys－SH 无活性 Cys－S－CH3 2 .光解酶复活修复 酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。 波长300～600nm的可见光 光复活酶