药理学抗恶性肿瘤药物课件.ppt

药理学抗恶性肿瘤药物;学习目标： 1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。 3.了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.熟悉各类抗癌药的主要适应症及用药原则。 ;; 抗恶性肿瘤药的三大发展趋势 ;抗肿瘤药物发展历史;化疗药物; 一、抗肿瘤药作用机制;1.增殖细胞群---治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大接近1,对药物敏感。 2.非增殖细胞群;1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）:DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二;细 胞 增 殖 动 力 学;（二）抗肿瘤作用的生化机制;2.直接影响DNA的结构与功能：破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能。;体外无效;第三代产品：奥沙利铂 结肠直肠癌具有显著活性 ;3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。;4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，影响氨基酸供应。; 药物可通过补充或拮抗?调节体内激素平衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。 ;二、抗肿瘤药物的分类;周期非特异性药物;周期特异性药物;其它;; ⒈ 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤： 皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法;?耐药性 ?毒性反应大 ;天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性（acquired resistance）：有的 肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。;多药耐药性/多向耐药性 multidrug resistance， MDR/pleiotropic drug resistance 肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性??瘤药的耐药性。多出现在天然来源的抗肿瘤药物，如长春碱、放线菌素D等。;耐药机制： 1、改变跨膜转运机制： 2、产生特殊的膜蛋白 如Ｐ-糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。;3.改变代谢途径：使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 4.产生耐药基因：其表达产物可修复药物损伤的DNA，阻碍肿瘤细胞凋亡。;（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 1.骨髓毒性——白细胞、血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 2.胃肠毒性 —恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 3.毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发 ;（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 ; （三）远期毒性 不育、致突变、致畸、致癌：第二原发性肿瘤;一般原则： 1．根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。; 根据作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。 ; 相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。 待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。;2．从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效。;3．从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 ;4．从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌---宜用氟尿嘧啶、塞替派、 环磷酰胺、丝裂霉素等。 鳞癌---博来霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤---环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。 ; （1）序贯抑制: 使用周期特异和非特异性药物； （2）同步化抑制: 序贯使用周期特异性药物。; 肿瘤的生物治疗;单克隆抗体 靶向蛋白酪氨酸激酶抑制药 多靶点酪氨酸激酶抑制药 B-RAF抑制药 MEK抑制药 BRCA1/2抑制药 ALK抑制药 靶向肿瘤