恶性肿瘤的发病机制课件.ppt

（一）肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离 肿瘤内部微血管网的形成 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 血管形成素 成纤维细胞生长因子（FGF) 白细胞介素-8(IL-8) 内皮细胞生长因子（PD-ECGF) 2. 瘤细胞间粘附力降低 肿瘤细胞的桥粒、半桥粒和间隙连接数量减少 细胞内的钙含量减少 瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大 细胞表面粘附分子缺失 内皮细胞迁移 官腔结构 微血管网 Killing of tumor cells by CTL Direct CTL attack CTL TUMOUR CELL Fas (CD95) FasL TCR Class I + Ag Perforin Granzyme B ③γδ+ T细胞 多分布在全身各处上皮组织内 不受经典MHC分子限制 杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞 免疫监视功能的第一道防线 2）NK细胞 能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是： ① NKR+瘤细胞抗原→直接地杀伤瘤细胞 ② NK细胞释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞 ③ FcγR+接合有IgG的瘤细胞→通过ADCC效应杀伤瘤细胞 3）巨噬细胞 ①活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接杀伤肿瘤细胞。 ②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤细胞。 ③通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞 ④活化的巨噬细胞释放TNF能直接、间接地杀伤瘤细胞。 二．体液免疫效应 →激活补体→溶解瘤细胞 →激活NK、MΦ、中性粒细胞→ 通过FcR，而发挥ADCC效应， 杀伤瘤细胞 Ab+瘤细胞 →通过吞噬细胞，发挥调理作用， 增加对瘤细胞的吞噬 →通过改变瘤细胞的结构，而抑 制粘附，不利于瘤细胞的生长 和扩散。 三、信号转导通路与肿瘤 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。 （一）细胞内信号分子 小分子第二信使 ：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等 酶：蛋白激酶（丝/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶） 催化第二信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等） 调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白 （二）受体介导的细胞内信号转导方式 细胞内受体通过分子迁移传送信号 细胞外受体介导的信号转导 离子通道受体将化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相作用传递信号 * Hedgehog?信号通路 * Wnt?信号通路 * 酪氨酸激酶受体通路 * 转化生长因子-β通路 * 核因子-κB?信号通路 * 整合素转导通路 （三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.Hedgehog信号通路 Hedgehog信号通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。 Hedgehog 信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成，如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等。 Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽、跨膜受体和下游转录因子。 在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物 与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转录因子Gli 来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通路的作用 2.Wnt信号通路 Wnt 信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎