药物合成反应烃化反应课件.ppt

药物合成反应烃化反应; 第二章 烃化反应  Alkylation Reaction;● 定义：用烃基取代有机分子中的氢原子的反应，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳上的氢原子，称为烃化反应。 ;●烃化剂的种类;Contents;学 习 目 的 和 重 点; 一、醇的O-烃化; 一、醇的O-烃化; ◆ ROH的活性比较弱，一般不容易和卤代烃反应，故需要加入 碱金属或氢氧化物，要目的生成RO-，或者是起到缚酸剂的作用 ◆对于活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠， 再进行烷基化 ◆ 对于??性大的醇，可不必提前制成醇钠，而是在反应中加入氢 氧化钠等碱作为除酸剂，即可进行烷基化。 ;● 反应机理：SN1 ;● 反应机理：SN2 ;● 卤代烃结构的影响 ;◆芳杂环卤代烃：如吡啶，嘧啶，哒嗪，喹啉衍生物中，N原子相当于吸电子基团，卤素在N的邻位或对位，活性大，与醇发生烃化反应;●溶剂影响;◆苯海拉明：组胺作用: 可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏发作；镇咳作用: 可直接作用于延髓的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。 ◆由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠； ◆ 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。;●改进的Williamson反应用于醚反应 p49;◆ 反应是强碱条件下发生的，所以不能用叔卤代烃做为烷化试剂，防止发生消除反应生成烯烃;●二叔丁醚的制备p49; ◆氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。;● 芳基磺酸酯，硫酸酯基（有毒)为烃化剂 （重点） ;◆芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs （对甲苯磺酰氧基?）是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 ◆例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇;● 环氧乙烷为烃化剂 (重点) p50 ;● 反应机理 酸催化 ;● 反应机理 碱催化 ;● 应用特点 ;◆聚醚的制备 ;● 反应特点 ;◆烯烃为烃化剂;● 反应机理：亲电加成反应 ;●其他烃化剂;◆由于氧对其未共用电子对的吸引较强，因此醚的氧只能与强酸???质子形成盐，用水稀释， 盐复又分解成原来的醚 ◆ 利用这种性质可以提纯醚; 一、醇的O-烃化; 二、酚的O-烃化; 酚的O-烃化;◆邻乙氧基苯甲酰胺为解热镇痛药,其镇痛效力为水杨酰胺的 2.3倍、为阿司匹林的7.5倍 ;◆酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄，碘化钾，碳酸钾回流可以得到苄醚。 ;◆水杨酸用碘化钾于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物 ◆中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化;◆ 硫酸二甲酯容易水解生成甲醇及硫酸氢甲酯而失效，所以与酚反应可在碱性水溶液或无水条件下直接加热进行；; 酚的O-烃化; 酚的O-烃化;用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应； 后处理简单 ，产品纯度好，收率高； 重氮甲烷有毒，不宜大量制备; 酚的O-烃化;◆ 伯醇的烃化收率较好，仲醇；叔醇的收率偏低; 习题; 习题;*;Contents; 三、杂环胺的N-烃化 ; 第二节 氮原子上的烃化反应 p54;◆物料配比;◆溶剂;●杂环卤代烃与胺类反应;●仲胺与卤代烃作用得叔胺;●伯胺的制备：（重点）;●Gabriel反应 （加布里尔反应）重点;◆ 抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成;四氢甲基呋喃溴化开环与邻苯二甲酰亚胺反应，和氨基喹啉反应，水合肼水解;◆;●Delepine反应 （德莱潘反应）;◆ 对硝基α-溴代苯乙酮先和环六亚甲基四胺反应生成季铵盐，再 在乙醇中水解得到伯胺 ;◆ 苄胺与三氟甲磺酸酐反应生成了N-苄基三氟甲磺酰胺，其氮上的氢在三氟甲磺酰胺的吸电子效应下具有酸性，很容易在碱性条件下与卤代烃进行反应，NaH消除水解脱掉三氟甲磺酰基得到伯胺;优点: ◆选择性好，只对氨基烷化，不影响芳环上的羟基；