仿制药研发中杂质研究与控制专题.ppt

系统适用性举例——妥布霉素 出处：中国药典2010版 以下的系统适用性试验不合理。 * 无机杂质的引入途径：起始原料；反应副产物或未反应完全的试剂（钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等）；生产所用金属器皿、管道及其他不耐酸、碱的金属工具（砷盐、铅、铁、铜、锌等）。一般已知、确定，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（过滤介质、活性碳等）。 无机杂质按性质分类：信号杂质（指示性杂质）：本身无害但其含量可反映药物的纯度水平；有害杂质。 无机阴离子：硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切杂质时考察样品的纯度，非质量标准普遍要求；硫化物：有毒杂质，见药典附录；氰化物：有毒杂质，见药典附录；磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 金属离子：ChP纳入的金属离子：碱金属、碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺（某些使用二氧化硒脱氢的甾体激素类药物）。ChP2005版：古蔡氏法、Ag-DDT法（二乙基二硫代氨基甲酸银法）。注意：不同供试品含砷限度不同，应改变取样量，而非改变标准砷溶液取用量。砷盐定量：Ag-DDT法、AAS、原子荧光、ICP-MS。 重金属：在pH3.5的醋酸盐缓冲液条件下能与显色剂（硫代乙酰胺试夜）或硫化钠作用的所有金属盐类的总称。银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、镍、钴、锌盐等，检查时多以铅为代表。ChP 2005版：第一法－无机药物；第二法－难溶于水、乙醇或与重金属离子配位化合，不能用第一法检查的有机药物（须先进行有机破坏）；第三法－能溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物；第四法（微孔滤膜过滤法）－含量2～5ug的重金属杂质。仅能对铅盐作限度控制。铅盐定量一般经前处理后做AAS（多用石墨炉）、原子荧光、ICP-MS等。 重金属限度：口服API 20ppm，注射用API10ppm。葡萄糖注射液和氯化钠注射液的限度可按葡萄糖或氯化钠计算，也可按注射用水折算。 重金属：中药毒性争议焦点之一。ChP 2005版一部附录检查方法：1. AAS：①火焰原子吸收法FAAS：操作简便，重现性好，灵敏度和检测限受限制：一般只用于中药中残留含量较高（5ppm）的元素，如Cu；②石墨炉法GFAAS：样品用量少，灵敏度高，可消除大部分杂质干扰：Pb、Cd、Cu；③氢化物发生法HGAAS：检测限优于GFAAS，干扰更低：As；④冷原子发生法CVAAS：专测Hg。2.电感耦合等离子体质谱法ICP-MS－绝大多数金属元素。检测限低，可同时完成多元素测定。 炽灼残渣：考察各种不挥发的无机杂质（以转化为硫酸盐的重量计算）。主要考察阳离子，与阴离子无关。化合物本身炽灼后应无残留。含氟或碱金属的药物采用铂金坩埚以避免腐蚀。 * “厘清思路”是针对降解杂质而言，即通过杂质谱比对，统一仿制制剂与原研制剂共有的主成分降解杂质谱，且仿制制剂中的杂质降解速度不应快于原研制剂，即最终仿制制剂的有效期不得短于原研制剂。同时，还应清楚地认知到：这类杂质只要在限度值以下，其多寡就不会影响临床疗效和安全性。否则，一旦陷入“好大喜功”的思维模式，就会导致原料药和制剂的生产成本、包装成本无端增加，而该增加对临床疗效又无丝毫意义，造成“华而不实、大而无当”的结果，违背了药物经济学原则。 把握好“度”是针对仿制制剂中存在的特有未知杂质而言，因仿制原料药的合成路径与仿制制剂的制剂工艺往往与原研品不同；这些杂质在效期内通常不增加。针对该研究的“度”、ICH 组织早在多年前就已阐明，具体如下： * 英国/欧洲药典上的原料药质量标准收载了大量杂质，并如实地给出了结构式，且还能花 钱到其机构购买来（极为昂贵）。这种全世界公开、且还能花钱购买来的检测指标和技术 研究就一定不是高科技，真正的高科技是绝对不会全球公开的！而其中收载的制剂很少， 甚至有些难溶性口服固体制剂品种竟然没有溶出度检测项目，缓控释制剂更是一个都不 收载释放度试验，其目的就是为了必威体育官网网址——即不告知评价法，就不会正确、科学地评价 自我仿制制剂的质量与原研制剂的差距，也就不知晓努力的方向与目标，自然束缚了制 剂质量的全面提升，也就影响了临床疗效。 .. 日本药典 同上。溶出度试验项下往往写道“略”，后来标注上“详见《局外规》”。现今 众人皆已知晓，原来该国内有本《四条溶出曲线数据库》一书。 .. 美国药典 由于其为民间组织，经济上完全自立，故药典收载品种的多寡与及时性直接 影响药典销量，故其会积极地向各企业征求质量标准。企业在提供时，杂质或多或少， 但溶出度检测项目往往有所保留，如内控标准50rpm（内控标准是严格必威体育官网网址的）、提供 的货架期标准（即药典标准）100rpm。 .. 部分进口制剂质量标准 杂质控制上近