妊娠期合理用药讲义.ppt

妊娠期合理用药;一、概 况 ; 围产期药理学正是研究围产期内药物与胎儿和新生儿的相互作用及其规律性。围产期系指孕妇分娩前后的一段时间。WHO将其规定为：从妊娠第28周到产后1周。 妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。 ;二、妊娠期药动学特点 ; 2．药物分布 ①表观分布容积 妊娠期妇女血容量增加35～50%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。 ②药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。 ; 3．药物代谢 妊娠期肝血流量的改变不大，然而肝微粒体酶活性有较大变化。由于此阶段受高水平雌激素影响，胆汁淤积，药物消除变慢，即肝脏消除减慢。 4．药物的排泄 随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。 ;三、药物在胎盘的转运 ;; 2．胎盘的运输方式 (1)扩散作用 脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。 (2)主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。 (3)胞饮作用： 药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。 (4)通过膜孔或细胞裂隙 是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。 ; 3．影响药物通过胎盘的因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响。 (1)药物脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，如非脂溶性药物通过胎盘速度很慢，如肝素等。 (2)药物分子量大小 小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200～500的药物易通过胎盘，分子量700～1000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。 (3)药物的解离程度 离子化程度低的药物经胎盘渗透较快，如Na+、K+、Cl—。 (4)与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的数量成反比。既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。 (5)胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。 ;四．胎儿的药动学特点 ; 2．胎儿的药物分布 ①血循环量对胎儿体内的药物分布有很大影响。由于胎儿的肝、脑等器官血流量丰富，脐静脉中的药物约有60～80%进入肝脏，故肝内药物浓度高。而妊娠中后期，1/3～2/3脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，大大增加了未经处理而具有活性的药物到达心脏和中枢而产生毒性。 ②胎儿的血浆蛋白结合率明显低于母体，故游离型药物增加，导致毒性加大。 ③胎儿不同组织对药物的摄取具有选择性：卵巢、肾上腺、肝脏具有相当多的类脂质，对脂溶性药物亲和力大，可更多地吸收如安定、硫喷妥等；而胎儿的脑含较多的水分，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物亲和力小。 ④胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神经系统的毒性。 ; 3．胎儿的药物代谢 ①胎儿药物代谢的主要器官是肝脏。胎儿肝脏中酶的水平为成人的30-50%，故对药物代谢能力较成人低。第一步反应过程从妊娠3个月开始出现（此时胚胎器官已形成，胎儿肝细胞已开始发育），故妊娠前3个月任何药物都可能对胎儿产生致畸作用；第二步反应是与葡萄糖醛酸结合形成苷类从尿中排出，但是，胎儿肝药酶缺乏，对药物代谢能力低，所以某些药物在胎儿体内的浓度高于母体，如巴比妥、镁盐、维生素B、C等。 ②此外，胎盘和肾上腺对甾体类和多环碳氢化合物也有代谢功能。胎儿的肾上腺比成年人相对大一些，具有高度活性的细胞色素P450，这种酶是胎儿肝脏中浓度的3倍。 ; 4.胎儿的药物排泄 妊娠11～14周开始,胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢，尤其代谢后形成极性和水溶性大的物质较