基于结构的药物设计讲义.ppt

基于结构的药物设计;第一节 概述;1.1 受体理论和药物-受体相互作用 受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。;外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制。 ;1.1.1 药物-受体相互作用;A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对称性，药物和受体的形状互补才能结合起效。;立体因素的影响 药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。 ;一个对映体完全占据受体结合部位 另一个对映体仅能部分匹配;B. 诱导契合(induced-fit) 受体与配体相互作用时，受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化；柔性的药物分子也会发生构象变化，产生可逆的、互补性的契合，即为诱导契合。;C.相互作用力契合化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合）; 有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。;范德华力 (van der Waals force, VDW)分为三种作用力：色散力、诱导力和取向力;取向力（orientation force） 取向力发生在极性分子——极性分子之间。 当极性分子互相接近时，分子的永久偶极之间同极相斥、异极相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引，而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向力。 取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越大，取向力越大。 ;诱导力（induction force）：在极性分子—非极性分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。  极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是附加的取向力。;疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价或非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排斥作用所以将两个基团连接在一起。;氢???（hydrogen bond）：;氢键;氢键;离子键（ionic bond, ion-ion bond） 两个具有相反电荷的离子间的静电引力。;偶极-偶极作用（dipole-dipole interaction）;诱导偶极作用（induced dipole interaction）;离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction);1.2 药物的结构与生物活性的关系(SAR);药 物;1.2.1 药效基团（pharmacophore或biophore）;沙可来新 嘧啶苯芥;阿片类止痛药的药效基团;1.2.2 毒性基团(toxicophore);1.2.3 药动基团(kinetophore);1.2.4 药物构象;药效构象(pharmacophoric conformation);1.3 基于结构的药物设计;第二节 计算机辅助药物设计Computer-Aided Drug Design;2.1 计算机辅助药物设计;2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术;2.3 计算机辅助药物设计的意义;2.4.1 三维结构的理论计算方法;量子化学(quantum chemistry);量子化学以量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等。 ;从头计算法（ab initio methods）;半经验计算法（semiempirical methods）;量子化学计算的优缺点;分子力学( molecular mechanics);键合能的构成:;力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electro