WHO稳定性试验指南.pptx

Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products;;主要内容 ;1. Introduction;1.1 Objectives of these guidelines;1.2 Scope of these guidelines;1.3 General principles;;;主要内容 ;2. Finished pharmaceutical product ;2.1 General ;2.2 Selection of batches ;对于用稳定性已知的API生产的常规剂型（conventional dosage forms），需提供至少2个primary batches的数据。 除非采用括号法或矩阵法，应对每种规格、每种剂型、每种容器形式和容器尺寸的FPP进行稳定性试验。 ;2.3 Container closure system;2.4 Specification;;2.5 Testing frequency;在加速储存条件下 至少应有3个时间点，建议的研究期限为6个月。 如果检验结果即将超标，应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点。 ;如果加速储存条件的结果出现显著变化，要进行中间储存条件的检验，至少应有4个时间点，建议的研究期限为12个月。 中间储存条件 经过justify，可以使用简化的实验设计（reduced designs），即括号法或矩阵法。 ;2.6 Storage conditions;;;2.6.1 General case;;一般来说，FPP的显著变化指： 1．API的含量出现了5%或更高的变化，或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到效价的可接受标准。 2．降解产物超标。 3．不符合外观、物理特征以及功能性检验（如颜色、相分离、复溶、结块、硬度、每一控制运作的输送剂量）的可接受标准。 在加速条件下出现物理特征的一些变化（如栓剂的软化、膏的融化、透皮产品丧失部分附着力）是可以接受的。 4．pH值不符合可接受标准。 5．不符合按12个剂量单位溶出的标准。 ;2.6.2 FPPs packaged in impermeable containers;2.6.3 FPPs packaged in semi-permeable containers;;若产品能满足长期或加速条件的要求，则证明了在半透性容器内的包装的完整性。 若在加速条件下仅出现水分损失的显著变化，不需要进行中间储存条件的检验，但要提供数据证明在25oC/40%RH or 30oC/35%RH时，制剂产品在拟定的货架期内不会出现显著的水分损失。 对于在25±2oC/40%RH±5% RH的条件下进行的长期试验，如果在加速储存条件下出现水分流失和其他参数超标，则要在中间储存条件下进行检验，评估30oC时的温度影响。;???在加速储存条件下达到相当于3个月的储存期后，水分与初始值相比损失了5%，则认为是显著变化。 对于小容器（1 ml或更小）或单位剂量的制剂，在上述条件下和时间内，发生5%或更多的水分损失是可以接受的，但要justify。 以上是在相对湿度较低的条件下进行的检验。替代的方法是在较高的相对湿度条件下进行稳定性试验，并通过计算推导出相对湿度较低的条件下的水分损失。;2.6.4 FPPs intended for storage in a refrigerator;如果是半透性容器包装，要评估水分损失的程度。 若加速条件的3—6个月间出现显著变化，则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期。 若加速条件的最初3个月就出现了显著变化，则要讨论短期运输的影响。 可以进一步对1批FPP进行检验，试验的时间少于3个月，但是检验频率更高。 ;2.6.5 FPPs intended for storage in a freezer;2.6.6 FPPs intended for storage below -20°C;2.7 Stability commitment;应就以下情况做出承诺： 1．如果包括至少3个production batches的稳定性数据，应承诺在拟定的货架期内继续进行长期稳定性试验和6个月的加速稳定性试验。 2．如果少于3个production batches的稳定性数据，应承诺继续进行长期和加速试验，并加入额外的批次使总批次达到至少3批来进行长期和加速稳定性试验。 3．如果没有production batches的稳定性数据，应承诺对最初的2个或3个production batche