8细胞增殖分化异常与疾病3.ppt

* 细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 用阿霉素刺激肿瘤细胞表达Fas， 促使肿瘤细胞凋亡 用环胞霉素A阻抑线粒体跨膜电位下降 和防止PTP开放防止细胞凋亡 * 细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 向肿瘤细胞导入野生型p53基因， 促使肿瘤细胞凋亡 * 细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关的酶 用锌抑制核酸内切酶和caspases 的活性治疗AD和AIDS 用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和 caspases 防治缺血再灌注损伤 ■内源性核酸内切酶激活 Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性 Zn2+抑制核酸内切酶活性 ■DNA片段化（DNA ladding pattern） 激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解 寡核小体片段（180～200bp的倍数） ■钙超载（Calcium overload） Ca2+载体A23187 B淋巴细胞内[Ca2+] ↑ 诱导B细胞凋亡 （Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色） 2. 生化改变（The biochemical characteristics of apoptosis） 细胞凋亡异常 ■细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 （caspase激活、PKC活化、蛋白合成等） ?凋亡信号（The mainly induced factors of apoptosis） Table：Influence of factors of apoptosis 诱导性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors） 理化因素 射线、高温、强酸、 细胞因子 IL-2、NGF等 强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素 激素和因子 糖皮质激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨 免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、EBV、 病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸 细胞凋亡异常 二、细胞凋亡的调控 凋亡信号可通过下列环节诱导细胞凋亡 1．氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2．钙超载（Calcium overload ） 3．线粒体损伤（ Mitochondria damage ） 4．死亡受体的激活 凋亡诱导信号等 胞浆[Ca2+] ↑ ■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； ■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； ■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。 钙超载引起凋亡机制 细胞凋亡 细胞凋亡异常 1．死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路（pathway） 细胞凋亡异常 FSAL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 细胞凋亡 ?细胞凋亡信号的转导 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme