第22章基因表达调控与信号转导的偶联机制-七.ppt

一、细胞外化学信号 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 (一）可溶性分子信号 根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类： （二）细胞表面分子也是重要的细胞外信号 细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。 属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。 三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础 膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。 在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。 (一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。 1．核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 2．细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶 细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE） 蛋白激酶A是cAMP的靶分子 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 蛋白激酶A 蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。 磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇 2．脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。 PKB/Akt在体内参与许多重要生理过程： （三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类 1．钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种： 2．钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。 （四）NO的信使功能与cGMP相关 三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS） NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。 二、蛋白质作为细胞内信号转导分子 蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。 （一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。 磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶 蛋白激酶是催化ATP γ-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。 MAPK级联激活是多种信号通路的中心 丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。 ERK、 JNK/SAPK、p38的级联激活过程： 蛋白酪氨酸激酶 蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号 蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对