res-base-普通外科-结肠癌.pdf

【疾病名】结肠癌 【英文名】cancer of colon 【别名】colonic carcinoma 【ICD 号】C18.9 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 (1)COX-2及VEGF：环氧合酶 (COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关 键酶。COX-2是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜，包括 2 种同工酶：COX-1 和COX-2，二者有 60%同源，核心序列有 70%同源，尤其有催化活性的氨基酸位 点在 COX-1 和COX-2高度保守。COX-1和COX-2在表达调控及定位分布方面有 明显不同：COX-1被认为是 “看家基因”，COX-1存在于许多组织中，包括胃、 肾脏组织和血小板。COX-2被认为是 “早期即刻基因”，在正常生理状态下虽 然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达 COX-2，但多数组织内检测不到， 只有当细胞受到刺激才能迅速诱导表达 COX-2，参与各种病理生理过程，包括 炎症、发热、疼痛等。近年的研究发现人类多种恶性肿瘤及癌前病变组织中均 有COX-2的高表达。COX-2可能通过以下机制参与肿瘤的发生发展：①刺激细 胞生长；②抑制细胞凋亡；③刺激新生血管形成；④与肿瘤的侵袭与转移有 关；⑤通过催化花生四烯酸代谢产物而影响细胞增殖，促进肿瘤细胞生长，抑 制局部免疫功能等。大量研究表明，COX-2在多种肿瘤组织中表达增加，如舌 和口腔的鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、乳腺癌等。研究表 明，COX-2与癌前病变进展相关，可能是癌前病变进展的重要因素之一，提示 选择性 COX-2 抑制剂可能抑制结肠癌的发生发展，降低结肠癌的发生率。 VEGF，又称血管内皮生长因子，是 40kDa-45kDa 的分泌性糖蛋白，由于 mRNA 剪接的不同，人体细胞分泌 5 种多肽 。大量的研究认为VEGF是刺激肿瘤 血管生长的主要因子之一，肿瘤细胞分泌该因子，可诱导肿瘤血管的生成，与 瘤组织的生长和浸润、转移密切相关。正常情况下 VEGF表达水平较低，而在某 些病理情况下，如在炎症和肿瘤时，可出现 VEGF的过量表达，VEGF在许多肿 瘤新生血管形成中起 关键作用，并与肿瘤的浸润与转移有关。国内研究表明 VEGF在正常结肠黏膜组织中表达量很低，在结肠黏膜发生病变时，VEGF的表达 量增加，并且与疾病的进展呈正相关，提示VEGF可以反映结肠黏膜的病变，为 结肠癌高发区高危人群的筛查和早期诊断提供了可靠 的分子指标，并有可能成 为临床干预与治疗的新靶点。 (2)Stat5b/Survivin 信号转导通路制：JAKs/STATs 信号转导通路与细胞的 增殖、分化及凋亡关系密切，该通路异常活化可导致细胞异常增殖和恶性转 化。其重要成员 Stat1、Stat3、Stat5 在人类白血病、多发性骨髓瘤、头颈部 鳞状细胞癌、乳腺癌以及前列腺癌等多种肿瘤组织与细胞系中异常表达或活性 改变，提示 STATs 成员调控异常与肿瘤发生发展密切相关，而其重要成员 Stat5 在结直肠肿瘤发生发展中的作用机制尚不清楚 。 Stat5 包括 Stat5a 与 Stat5b 两种异构体，结构上具有 93%的同源性。近年 研究结果证实 Stat5 与细胞恶性转化密切相关，其中 Stat5 通过激活靶基因而 诱导某些关键产物的表达来影响肿瘤的发生，重要的靶基因产物包括影响细胞 凋亡的 Bcl-2家族成员。Bcl-2家族包括抑凋亡和促凋亡两大类，前者包括 Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等，后者包括 Bax、Bak、Bcl-xS 等。Bcl-2与 Bcl-xL 是 Bcl-2家族蛋白成员中主要的抑凋亡分子，它们通过其 BH3 结构域与 Bcl-2 家族 中促凋亡蛋白形成异二聚体，调节细胞凋亡。bcl-x 基因启动子上存在多 个 STATs 结合位点，Stat5 可直接与 bcl-x 启动子结合而启动转录 。阻断肿瘤 细胞中 Stat5 通路后，Bcl-xL 表达下降，肿瘤细胞增殖受抑制并促进凋亡发 生。但是 Bcl-2家族成员并非是决定细胞凋亡与否的唯一因素，Survivin 也是 重要的细胞凋亡抑制因子 。Survivin在调节细胞凋亡方面具有双重作用，一方 面抑制细胞凋亡，另一方面调控细胞有丝分裂 。同时 Survivin表达依赖于细胞 周期正常运行 ，阻断细胞 G1-S 期，可以抑制 Survivin表达。有研究应用 Stat5b 反义寡核苷酸转染结肠癌细胞系 HT29，阻断其内源性 Stat