第7章药物对神经系统的毒性.ppt

中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制 烟碱性乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 GABAA受体 甘氨酸受体 G蛋白介导的受体 离子通道偶连的门控受体 别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体 G蛋白活化酶第二信使通路 直捷通路： 受体→G蛋白→离子通道 受体 与受体间的作用类型 1. 直接作用：毒性作用的机制 （1）模拟内源性配基，起激动剂样作用； （2）结合但不激活，起阻断作用； （3）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位， 引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 2. 间接作用：代偿作用 （1）上调作用：阻断或受损，受体数目增加； （2）下调作用：长期受刺激，受体数目减少； （三）细胞信号传导与神经毒性 1. 钙与神经毒性： Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导； 细胞内钙浓度： 静息状态：10-7mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM） 2. cAMP和cGMP与神经毒性： 受体 G蛋白 腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC） cAMP/ cGMP 生物效应 磷酸二酯酶 甲基黄嘌呤、咖啡因、 茶碱 降解 PKA/ PKG （四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用 1. 保护作用： ? 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。 ? 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖 作用。 2. 损伤促进作用 星状胶质细胞肿胀 脑创伤 缺氧 高碳酸血症 肝性脑病 细胞外液谷氨酸增高 一、产生神经系统毒性的药物种类 影响神经系统的药物，主要的有： （1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、 普鲁卡因； （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安 眠酮、利眠宁、安定； 第三节 药物对神经系统毒性评价 （4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、 三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、 烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒； （8）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼 丁、地高辛、水杨酸等 现代研究方法：神经学检查、形态学、生理学、电生理学、生物化学、分子生物学、脑成像及行为学研究等。 二、药物对神经系统毒性的检测和 研究方法 （二）脑组织培养 离体脑片 培养基中保温培育 代谢方面实验 （药物的摄取和代谢） 生物电方面实验 （膜电位，动作电位） 一 、研究对象 （一）全脑研究 整体实验：体内试验 离体实验：体外试验 （三）细胞和亚细胞组织的分离 神经元 神经胶质细胞 分离获得 细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢 细胞脂质和蛋白成分的分离 （四）生物大分子的分离 分离获得 DNA 研究上述分子的含量、结构、功能的变化 脂质 糖脂 糖蛋白 酶 探讨外源化合物神经毒性作用的机制 （一）神经学检查 1. 人的观察 （1）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神 经所支配头面部功能的影响 （2）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力 和不随意运动等 （3）反射功能检查 （4）步态检查 二、研究方法 2. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型 惊厥模型 电刺激/ 士的宁 制造 MPTP 一甲基四苯基四氢吡啶 制造 震颤麻痹 （破坏多巴胺能神经元） 毒扁豆碱 制造 震颤麻痹 （增加脑内的Ach） （二）形态学方法 观察病理形态和组织化学改变 肉 眼 光 镜 电 镜 组织化学 明确神经毒性作用的部位和机制 （三）电生理学方法 脑电图 诱发电位 肌电图 电生理 明确神经毒性作用的病理生理变化 膜片钳 明确作用机制 膜片钳 （四）生化方法 神经病理变化 神经生化变化 神经组织中 能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑 磷脂的含量变化 密切相关 病变有无及程度 酸性磷酸酶 （五）神经细胞培养的方法 脑 脊髓 后根 神经节 感觉传导神经节 细胞培养 离体 实验 机制探讨 神经性毒物作用示意图 接触神经性毒物 结构改变 分子水平 膜水平 细胞器水平细胞水平 多细胞水平 肉眼观 功能缺失 功能精神行为功能神经药理功能电生理