2004年诺贝尔化 学奖.ppt

在1975年，就有人从牛胸腺中分离出一种含76个氨基酸残基的多肽，相对分子质量为8.45ku,后来被证实具有标记待降解蛋白质的作用，由于它广泛存在于生命体，因此被命名为“泛素”。 1977年，Goldberg等报道网织红细胞（未发育成熟的红细胞）的提取液中加入ATP显著促进蛋白质的分解，也就是说蛋白分解伴随着能量的消耗，在细胞外，蛋白质在蛋白酶的催化下水解释放能量，蛋白质在细胞内被降解却需要能量，给科学家们造成了很大的困扰。 1977年开始阿弗拉姆·赫尔什科致力于研究网状细胞提取物。在试图利用色谱法除去血红蛋白的过程中，阿龙·切哈诺沃和阿弗拉姆·赫尔什科发现此提取物可被分为两个部分，当两部分融合在一起时，就会产生ATP依赖性的蛋白质降解。1978年，他们认为这种活性来源于一个多肽。这种多肽（APF-1）分子量只有9000，即为泛素。 1980年发表了两篇文章，第一篇指出APF-1可以与提取物中的许多蛋白质以共价键的形式结合。第二篇文章中，作者进一步阐述一个蛋白质分子能够与多个APF-1分子结合的现象，这种现象被称为多泛素化。蛋白质底物的多泛素化是引导其降解的信号。研究者们推测，细胞正是通过对以ATP形式储存的能量的需求，控制泛素引导的蛋白质降解过程的特异性的。 三 ? 泛素介导的蛋白质降解的应用 UPP参与的生物学功能 1、抗原提呈：抗原分子泛素化后被26 s蛋白酶体降解成多肽,然后由组织相容性复合体(MHC) I类分子提呈到细胞表面,再被细胞毒性T细胞(CTL)识别。 2、调节细胞周期： UPP调节降解调节蛋白,如细胞周期因子、信号传导蛋白等,在控制细胞周期尤其是生殖细胞方面起重要作用。细胞周期因子先被泛素化,然后由26 s蛋白酶体降解,导致周期因子依赖的激酶失活,从而使细胞有丝分裂期中止。细胞周期因子- 周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活,这些抑制因子也由泛素- 蛋白酶体途径降解。 UPP与疾病 UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病可分为2种:一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者是目标底物蛋白识别基序的改变,而导致某种蛋白的稳定。另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调节因素,细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控之下。 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生长调控是一个很重要的调节因素,并与许多生理及病理过程密切相关。 肿瘤发病机制中的作用 泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白,如果不能及时地从细胞中清除,就会诱导细胞恶变。 神经系统疾病发病机制中的作用 近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。如引起帕金森病的一个重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3连接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是经泛素化调节降解,一旦Parkin变性,影响某些蛋白降解,就会引起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。 四、展望 泛素蛋白有着广泛的生物学功能，泛素的开发应用价值将逐渐受到重视，从泛素的研究中寻找治疗肿瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新途径将是未来医学的趋势之一，泛素在植物基因工程技术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为未来的农业提供新的线索与方向。 谢谢观赏！ 2004年诺贝尔化学奖 泛素介导的蛋白质降解 目录 一 ? 人物简介 二 ? 泛素介导的蛋白质降解的内容 三 ? 泛素介导的蛋白质降解的应用 四 ? 展望 2004年度诺贝尔化学奖授予两位以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解，也就说说他们发现了一种蛋白质死亡的重要机理。 一 ? 人物简介 欧文·罗斯 阿龙·切哈诺沃 阿弗拉姆·赫尔什科 阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士，以色列生物学家、化学家，第一位获得科学类诺贝尔奖的以色列人， 以色列人文和自然科学院院士、美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士，中国南京大学名誉教授，南京大学化学与生物医药科学研究所所长。1947年生于以色列海法，1981年在以色列海法工学院获医学博士学位，1984年在麻省理工学院从事博士后研究，1980年在以色列海法市工学院任教，1992被聘为教授。2004年诺贝尔化学奖。2013年12月19日当选中科院生物化学部外籍院士。 阿弗拉姆·赫尔什科1937年出生在匈牙利，犹太后裔，13岁移民以色列，现年67岁，1969年在耶路撒冷希伯来大学获得医学博