术后疼痛形成机制—外周和中枢敏感化防治.doc

术后疼痛形成机制—外周和中枢敏感化防治 【摘要】本文阐述了术后疼痛形成机制—外周和中枢敏感化及其分子学基础，并对目的在于防止中枢敏感化形成的方法——超前镇痛进行了介绍及评价。 【关键词】术后疼痛外周敏感化中枢敏感化超前镇痛 术后疼痛严重影响手术病人术后康复和生活质量，因此为了有效地缓解术后疼痛，许多学者对疼痛的机理和治疗进行了卓有成效的研究。目前认为术后疼痛的形成不仅与外周敏感化(peripheralsensitization)有关，而且认识到中枢敏感化(centralsensitization)是疼痛形成的重要机制，同时提出了目的在于防止中枢敏感化形成的方法—超前镇痛(preemptiveanalgesia)[1]。本文就与此有关的问题作如下介绍。 1术后疼痛与外周和中枢敏感化 外科手术对人体产生双相损害作用，首先是外科手术期间，组织的创伤所产生的持久伤害性感受传入，其次是手术后伤口愈合期，伤口的炎症反应。这两个方面的伤害性感受的传人均能使疼痛的传递通路发生敏感化，而导致疼痛[2]。当这种敏感化发生在外周水平时，则使伤害性刺激传人的阈值降低；而在中枢水平形成时，则使与疼痛传递有关的脊髓神经元兴奋性增加。 1.1外周敏感化 当机体遭受到伤害性刺激后，许多免疫细胞释放大量的细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)等，这些细胞因子导致明显的痛觉过敏。这种痛觉过敏可能与下列几个方面的间接作用有关：前列腺素的释放，神经生长因子(NGF)或缓激肽受体的表达增加，或影响交感神经纤维。迄今为止还没有证据表明细胞因子直接影响感觉纤维的兴奋性[3]。 神经营养因子，特别是NGF，正常时产生于传入纤维的外周靶组织和支持细胞，包括成纤维细胞、Schwann细胞和角质细胞。在感觉神经元的生存和发育以及通过特异性的酪氨酸激酶受体以调节特异性基因转录过程而维持感觉神经元的遗传表型中，NGF是必不可少的。然而在炎症期间，其他炎症介质如细胞因子(IL-1β和TNF-α)刺激NGF产生，NGF使神经激肽和CGRP等神经肽的合成增加，并且调节大量的其他蛋白质，如辣椒素受体、膜钠通道和质子激活离子通道，这些所伴随的是对外源性刺激敏感性增加，而产生痛觉过敏。这可能与下列几方面有关：①直接致敏伤害性感受器；②增加P物质和CGRP水平，而这两者在中枢敏感化和神经性炎症中发挥作用；⑧局部作用，如从肥大细胞中组胺释放增加。实验研究表明，抗NGF抗体能减轻由NGF和炎症所导致的痛觉过敏和神经化学改变[3，6]。 炎症可能引起外周神经的另一个重要改变，已发现在正常时对过度的机械或热刺激没有反应的无髓鞘初级传人纤维，在炎症和化学性致敏物质存在时，则对上述刺激发生反应，甚至大量放电。这种无髓鞘的初级传人纤维存在于不同组织和物种中，称之为“静止的”(silent)伤害感受器[7]。 1.2中枢敏感化 在组织损伤和炎症反应时，脊髓神经元敏感性增高，表现为①兴奋性感受野扩大，以致于脊髓神经元对伤害性区域之外的刺激发生反应；②对阈上刺激反应增强，持续时间延长；③神经元兴奋阈值降低，致使正常时无伤害性刺激激活传递伤害性信息的神经元[1]。 疼痛传递过程与大量的受体有关，这些受体位于初级伤害性传人纤维终末端的突触前和突触后。初级传入神经元含有并释放兴奋性氨基酸、神经激肽A、P物质等，通过作用于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体-PKC系统和速激肽受体所介导。研究表明在脊髓背角的伤害性感受传递过程与兴奋性氨基酸、谷氨酸、天门冬氨酸以及大量的肽类有关，与伤害性感受有关的肽类包括速激肽家族、CGRP、somato-statin、血管活性肠肽、galanin、bombesin和neurotensin、所有这些均存在于传入纤维中，并且在伤害性刺激后而释放[10]。 伤害性刺激使兴奋性氨基酸释放，作用于NMDA受体，其中离子型NMDA受体的中枢激活使配体门控的Ca2+通道开放和随后的细胞内Ca2+浓度升高，而导致神经元兴奋性持久性增高等可塑性变化，而代谢型兴奋性氨基酸受体激活使GTP结合蛋白介导的肌醇酸水解，并激活磷脂酶d，细胞内IP3随后增多，从细胞内动员Ca2+，另一肌醇磷脂降解产物—甘油二酯的生成则参与PKC激活，离子型和代谢型兴奋性氨基酸受体激活均使细胞内Ca2+浓度增高，从而导致中枢神经系统的可塑性变化。Ca2+调节的PKC转位和激活使Ca2+通道磷酸化。由细胞内调制包括配体门控的C2+通道的活动，从而参与许多中枢神经系统机能变化。与此类似，Ca2+/钙调素(Ca2/CaN)介导的一氧化氮(NO)生成也通过cGMP介导的蛋白激酶激活，参与神经元的可塑性变化。此外研究也证实，PKC转位与痛觉过敏也密切相关[10-13]。