双功能螯合剂的研究进展.docx

双功能螯合剂的研究进展段玉春 1,2，程作用 1,2(1．成都云克药业有限责任公司，四川 成都 610041；2．成都市放射性药物工程技术研究中心，四川 成都 610041)Progress of Bifunctional Chelating AgentDuan Yuchun1,2, Cheng Zuoyong1,2(1. Chengdu Yunke Pharmaceutical Co., Ltd., 双功能螯合剂的研究进展 段玉春 1,2，程作用 1,2 (1．成都云克药业有限责任公司，四川 成都 610041；2．成都市放射性药物工程技术研究中心，四川 成都 610041) Progress of Bifunctional Chelating Agent Duan Yuchun1,2, Cheng Zuoyong1,2 (1. Chengdu Yunke Pharmaceutical Co., Ltd., Chengdu 610041； (2. Chengdu Engineering Research Center for Radioactive Medicine, Chengdu 610041, China) Abstract: The paper introduced the variety of bifunctional chelating agent and, advantages and disadvantages of each other. The example in application of DOTA and DTPA in nuclide labeling biomolecules was summarized. Keywords: Bifunctional chelating agent；DOTA；DTPA；Nuclide；Biomolecules 放射免疫治疗(RIT)是众多肿瘤免疫导向疗法中的一种，通过 核素标记能与肿瘤特异性结合的生物分子制成药物进行全身或局 部的治疗。许多放射性核素可用于标记生物分子，在RIT和放射 件下应具有热力学稳定性和动力学惰性，以至螯合物在体内能保 持完整，从而核素脱落沉积。再次，双功能螯合剂应与特定的核 素形成螯合物。最后，双功能螯合剂应具有强的亲水性，从而有 利于血液清除和肾脏代谢[6]。双功能螯合剂的种类很多，主要有 以下几类[3]： 免疫显像(RII)中很多理想的核素都是金属元素，如67Cu、111In、90Y 和177Lu等，但是大多数生物分子包括单克隆抗体都没有与金属结 合而形成稳定键的功能团，因此在生物分子与放射性核素之间必 须有一个能共价地连接彼此的功能团，即双功能螯合剂(偶联剂)。 双功能螯合剂既能与生物分子共价连接又能螯合金属核素，形成 一个稳定的核素-螯合剂-生物分子标记物，使核素在人体内很稳 定，不易脱落。本文叙述了双功能螯合剂的研究进展及其应用。 1 双功能螯合剂的种类 双功能螯合剂含有一个化学反应功能团，用来与抗体结合， 还有一个很强的金属螯合基团，使放射性核素标记到生物分子上， 用于癌症的诊断和治疗。对于一个理想的双功能螯合剂，必须满 足很多要求。首先，必须能抵抗放射性细胞溶解，因为大剂量的 辐射能产生活性自由基，导致金属螯合剂在生产和运输过程中大 量分解。其次，双功能螯合剂与核素形成的金属螯合物在生理条 1.1 聚氨基多元羧酸类 Sundberg M W等人[1]于1974年研制出的第一类双功能螯合剂 是聚氨基多元羧酸，代表物有乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五 乙酸(DTPA)和三乙四胺六乙酸(TTHA)等(结构如图1)。该类物质 通过与蛋白的酪氨酸、组氨酸和赖氨酸残基作用达到偶联。最早 应用的是EDTA及其衍生物，后来发现DTPA的螯合能力较EDTA 更强，并逐渐替代EDTA成为金属离子的载体。DTPA的酸酐衍生 物应用比较广泛，主要有混合酸酐和环酐，两者广泛用于不同蛋 白质的各种核素标记中。TTHA通过它的N-羟基琥珀酰亚胺单脂 或环酐与抗体连接，因为TTHA含有6个羧基，它与金属核素的螯 合物在体内的稳定性应该高于DTPA，但111In-TTHA-McAb标记物 在动物体内的T/N值却较DTPA低。 CH2COOH CH2COOH CH2COOH CH2COOH HOOCH2C HOOCH2C HOOCH2C HOOCH2C CH2COOH CH2COOH CH2COOH CH2COOH HOOCH2C HOOCH2C N N N N N N N N N CH COOH 2 EDTA DTPA TTHA 图1 EDTA、DTPA和TTHA结构 Fig.1 The structure of EDTA ,DTPA