药物作用的分子生物学基础(2).ppt

The Principle of Drug Design—第二章 The structure and function of biomacromolecule Disease Mechanism Study Endogenesis active substance The structure, action and function of biomembrane 一、 结构特征与共性 生物大分子的功能特征与共性 了解这些生物大分子的结构与功能是进行合理药物设计的关键 从分子角度来看，药物在体内作用产生药效的本质是药物分子与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间的物理化学反应的最终结果。 结构特异性药物很小剂量就可以产生强大的药理效应，表明靶细胞膜上由于药物发生特异性结合的靶点（受体）。这些为相应的蛋白质或核酸。 一、 结构特征与共性 ㈠、生物大分子是具有多种单体的共聚物 具有重要生物功能的生物大分子包括蛋白质、核酸、多糖等在内，一般具有复杂的三级、四级结构 从化学角度来看，生物大分子都是有相应的单体（如氨基酸、核糖核酸、单糖等小分子）通过共聚而得到的。 ⑴、蛋白质的一级结构 蛋白质的一级结构（primary structure)主要是考虑肽链中氨基酸的种类和排列顺序 是以许多氨基酸分子为基本单位，由一个氨基酸分子中的羧基和另一个氨基酸分子中的氨基脱水形成酰胺键（肽键）而形成的链状高聚物（包括无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽） 多肽链是在遗传基因指导下有秩序的组成的，氨基酸的种类和排列顺序是由遗传基因确定的。 ①、单体间以肽键相连 肽键的特点是氮原子上的孤对电子与羰基具有明显的共轭作用。 组成肽键的原子处于同一平面。 肽键中的C-N键具有部分双键性质，不能自由旋转。 在大多数情况下，以反式结构存在。 四肽的结构 核酸基本成份 DNA RNA 嘌呤碱 Ade, Gua Ade, Gua 嘧啶碱 Cyt, Thy Cyt Ura 戊 糖 D-2-脱氧核糖 D-核糖 酸 磷酸 磷酸 腺嘌呤 鸟嘌呤 胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 adenine guanine cytosine uracil thymine (Ade或A) (Gua或A) (Cyt或C) (Ura或U) (Thy或T) ②．核苷酸 组成核酸的戊糖有两种。DNA所含的糖为β-D-2-脱氧核糖；RNA所含的糖则为β-D-核糖。 核苷酸 糖与碱基之间的C-N键，称为C-N糖苷键。 核苷酸 核苷酸是核苷的磷酸酯。作为DNA或RNA结构单元的核苷酸分别是5′-磷酸-脱氧核糖核苷和5′-磷酸-核糖核苷。 ③．核苷酸的衍生物 ATP是生物体内分布最广和最重要的一种核苷酸衍生物。它的结构如下： 糖的多样性 2、具有多层次结构 蛋白质的二级(Secondary)结构是指肽链的主链在空间的排列,或规则的几何走向、旋转及折叠。它只涉及肽链主链的构象及链内或链间形成的氢键。 主要有?-螺旋、?-折叠、?-转角。 ?-螺旋 ?-helix 在?-螺旋中肽平面的键长和键角一定； 肽键的原子排列呈反式构型； 相邻的肽平面构成两面角； ?-螺旋 多肽链中的各个肽平面围绕同一轴旋转，形成螺旋结构，螺旋一周，沿轴上升的距离即螺距为0.54nm,含3.6个氨基酸残基；两个氨基酸之间的距离为0.15nm; 肽链内形成氢键，氢键的取向几乎与轴平行，第一个氨基酸残基的酰胺基团的-CO基与第四个氨基酸残基酰胺基团的-NH基形成氢键。 蛋白质分子为右手?-螺旋。 ?-折叠 ?-pleated sheet ?-折叠是由两条或多条几乎完全伸展的肽链平行排列，通过链间的氢键交联而形成的。肽链的主链呈锯齿桩折叠构象 在?-折叠中，?-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm； * ywjfc@mails.tjmu.edu.cn 分子生物学基础 药物化学系 机体对药物的作用 分子药理学基础 本节主要介绍与药物设计有关的分子生物学基本概念 为什么要了解生物大分子结构？ ②肽 键 ⑵ 核酸的一级结构 ① 核酸的主要组成 核苷酸=生物碱+戊糖+磷酸 核酸是由单核苷酸通过一个通过核苷酸的戊糖与另一个核苷酸的磷酸在聚