降低心血管死亡率,开启抗血小板治疗新纪元.ppt

6478例患者随机入组；3241例接受直接PTCA治疗，3237例接受溶栓治疗 TACTICS TIMI18研究：2220例UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、GPIIb/IIIa拮抗剂治疗后随机分为早期介入(置入支架)组或保守治疗组 法国RAVEL研究 238例单支冠脉闭塞患者随机接受西罗莫司洗脱支架和金属裸支架 血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 入组1239例近期发生心肌梗死的患者，最长随访30个月。结果显示，阿司匹林使用时间越长，心梗后生存获益越明显 氯吡格雷的里程碑研究CURE研究，入组12562例NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡 CURE PCI：在阿司匹林基础上联用氯吡格雷也未能显著降低行PCI NSTE-ACS患者的心血管死亡 CURRENT OASIS 7研究，入组25086例ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率 CURRENT OASIS 7研究预设分析：在17,263例行PCI的ACS患者中，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比也未能进一步降低30天心血管死亡率 病理学特点决定了ACS疾病发病急，愈合慢，具有长期风险 前体药物特性决定了氯吡格雷起效慢，变异大，存在药物相互作用 支架新生内膜覆盖不全会增加晚期支架内血栓形成的风险 急性冠脉事件不仅局限于罪犯病变，还涉及多个易于破裂的病变 ALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300, 600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间 ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP—不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加亲和力 取代三磷酸根上?,? 位上的甲基 增加稳定性 替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小 在两个治疗组血小板聚集类似(约100% P2Y12 抑制) 研究表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用 治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险 从溶栓到PCI手术，从阿司匹林到替格瑞洛，ACS 治疗策略的核心目的是降低死亡率 多项研究证实：氯吡格雷尽管降低了心血管事件的复合终点，但遗憾未能进一步降低心血管死亡率 替格瑞洛，唯一被证实在阿司匹林基础上，进一步降低ACS患者1年心血管死亡率的口服抗血小板药物---开启抗血小板治疗的新纪元 动物实验显示：替格瑞洛减少心梗面积 危险中面积(cm2) 梗死面积 (cm2) 梗死面积/ 危险中面积(%) 基线 tPA输注 结束时 tPA 20分钟 研究结束 * * ? ? ? ? ? ? tPA, 组织纤溶酶原激活物，阿替普酶*与生理盐水和氯吡格雷组相比，P0.05 ?与生理盐水组相比，P0.001 Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609–617. 替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合 Husted S, et al. Cardiovasc Ther 2009;27:259-274. ADP与受体结合并激活受体 氯吡格雷与P2Y12受体共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。血小板功能的恢复依赖于新生的血小板 替格瑞洛可逆的与受体结合，但没有构象改变和信号传递，解离后留下完整受体 构象变化，信号传导 替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗 增加出血时间3.5倍的剂量 产生50%抗栓效果的剂量 5.2 增加出血时间3.5倍的剂量 产生50%抗栓效果的剂量 2.3 来自狗模型的动物实验 100 75 50 25 0 4.75 6.00 3.50 2.25 1.00 100 10 0.1 0.01 -25 -0.25 100 75 50 25 0 4.75 6.00 3.50 2.25 1.00 10.00 1.00 0.10 0.01 0.00 -25 -0.25 血流(对照组%) 出血时间(增加倍数) 出血时间(增加倍数) 血流(对照组%) 倍林达?(μg/kg/min) 氯吡格雷(mg/kg IV) 血流(对照组%) 出血时间(增加倍数) 出血时间(增加倍数) 血流(对照组%) 1 来自狗模型的动物实验 Husted S, et al. Cardiovasc Ther 2009;27:259–274. 抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗控制在治疗窗范围内 100 80 60 40 20 0 0 100 事件累积发生率 (%) 20μM ADP诱导血小板聚集率 出血事件 缺血事件 可逆和不可逆性 抑制剂 可逆性 抑制剂 不可逆性 抑制剂 可逆性抑制剂治疗窗 不可逆性抑制剂治疗窗 Cannon CP,