新药设计与开发的基本途径和方法1引言.pptVIP

第四章 新药设计与开发的基本途径和方法 内 容 引言 Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发 RD of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物设计 Drug Design 概念及内容 New Drugs 新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种: 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。 新药研究的发现阶段 新药研究的开发阶段 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 新药研发特点 投资高 研发新药的费用极其昂贵。 对每个新药而言，从发现到上市，估计的成本支出是5～10亿美元。 R﹠D费用：5～10亿美元。 新药研发特点 周期长 新药的研发是一个漫长而艰巨的历程 从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-15年…如果最终能成功的话 R﹠D时间： 10年-15年 新药研发特点 风险高 60年代： 83.2个/年； 70年代： 62.6个/年； 80年代： 48.5个/年； 90年代： 40个/年。 虽然新药R﹠D费用逐年增加，但是获准上市的新的一类新药（NCE）却逐年减少，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加。 新药研发特点 利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁： 1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售额1.4%； 1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售额1.5%。 新药研发特点 竞争激烈 创新药的R﹠D由少数国家垄断： 1983-1988上市的1039个新化学实体中， 美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%, 西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%, 英国占7.4%， 比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%。 Introduction 新药研发 RD of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物设计 Drug Design 概念及内容 药物作用的体内过程 药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。 药物作用的体内过程 1. 动力学时相： 对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除（ADME）。 药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。 2．药效学时相： 结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。 药物的理化性质对药效的影响 主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。 一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物极性的大小。 极性基团的引入可以增大药物的极性。 药物的理化性质对药效