细胞的基本功能与药物作用靶点.ppt

八.重要疾病的靶点药物 靶点药物应用最多的是肿瘤。其次是艾滋病HIV, 阿尔茨海默病(Alzheimer),肝炎,前列腺增生及糖尿病等. 问题: 抗癌药多直接攻击DNA或其合成,对肿瘤细胞缺乏特异性.针对特异靶标分子研制特异性药物是今后研发的方向。 * 1. 肿瘤分子靶向药物 1997 年美国FDA 批准首个单抗药物利妥昔单抗用于NHL.已有近20种分子靶向药物上市,在研药物100 余种。大致分以下几类: 1) 大分子单克隆抗体. 如: 表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)与肿瘤增殖,生长,浸润,转移等关系密切。 2) 小分子化合物. 靶点为代谢关键酶或酪氨酸激酶。 3) 多靶点作用药物。 索拉非尼(05年上市): 口服小分子双通道多激酶抑制剂,靶向肿瘤细胞及血管上的酪氨酸激酶。 拉帕替尼(07年上市): 口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR双重抑制。 * 重要的肿瘤药物靶点 1. 信号传导: 如酪氨酸激酶. 打仗时不打邮递员 2. 肿瘤生长因子: 如表皮和血管内皮生长因子及其受体. 3. 代谢酶类: 如核酸代谢, 激素代谢,能量代谢等相关酶. 1) 核酸代谢相关酶类. 复制与(逆)转录及核苷酸代谢等酶. 拓朴异构酶Ⅰ(DNA topoisomerase I): 参与DNA 复制。其抑制剂阻止复制和链重新组装,引起DNA 双链断裂,肿瘤细胞死亡。靶点药有喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康、贝洛替康等。 核糖核苷酸还原酶: 四种NDP还原成dNDP,DNA合成与修复,双缩尿. 腺苷脱氨酶: 维持腺苷水平,抗白血病,提高腺苷类药物作用. 2) 激素代谢酶类. 芳香氨酶(Aromatase): 细胞色素P450与黄素蛋白组成的膜结合复合酶,为雄激素合成所必须的,也催化雄激素向雌激素转化,是雌激素合成限速酶。 乳癌治疗的两种主要选择: (1) 雌激素及其受体拮抗剂; (2) 抑制芳香氨酶活性而切断雌激素合成。 * * * 乳腺癌的治疗 1. 针对激素内分泌治疗: 绝大多数乳腺癌是激素依赖性肿瘤。 1). 抗雌激素类: 三苯氧胺(竞争结合雌激素受体), 氟维司群(阻滞雌激素受体). 2). 芳香化酶抑制剂: 抑制雄激素向雌激素转化,如CYP19已成功应用. 3). 孕激素类(多靶点): 抑制促黄体生成素和雌激素产生;与孕激素受体竞争结合 4). 促性腺激素释放激素类似物: 减少雌激素产生,常用药有goserelin等。 2. 针对癌相关基因及其产物的靶分子治疗 　1) 肿瘤生长因子及其受体靶向: 生长因子及受体的单抗和酪氨酸激酶抑制剂 　2) 肿瘤血管生成分子靶向: Avastin单抗,抑血管生成的Endostar和Thalidomide 3. 其它靶分子治疗: 法尼基转移酶抑制剂阻断Ras介导的信号转导 多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂sunitinib 抑制磷酸肌醇-3-激酶和癌细胞生长的雷帕霉素 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体或磷酸化的拮抗和抑制剂 凋亡抑制物的抑制剂 与肿瘤侵袭有关的磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶PKC-α抑制剂 * 良性前列腺增生(BPH)药物作用靶点老年男性常见病 临床药物主要针对2个较成熟靶点: 1) 5α-还原酶: 前列腺是雄激素依赖器官,雄激素代谢异常可导致BPH。作用最强的雄激素二氢睾酮由该酶催化而成。该酶为治疗BPH 的关键靶点. 已有数种酶抑制剂用于BPH治疗。 2) 肾上腺素受体: 前列腺增生引起膀胱出口梗阻,导致膀胱甚至肾功能损害。其治疗原则是先尽快减轻或解除梗阻,保护膀胱和肾功能。其抑制剂为治疗BPH及下尿路症首选药。 新靶点: 1). 磷酸二酯酶5: 特异性裂解胞内第二信使cGMP。最初是治疗心绞痛和高血压的靶点药,其抑制剂后来成为治疗男性功能障碍一线药;也能治疗前列腺增生伴下尿路症状。如西地那菲Viagra。 2). 糖酵解酶: 前列腺能量代谢很独特,其上皮中积聚大量柠檬酸和锌,高浓度锌抑制/阻断三羧酸循环。只能依赖于糖酵解获取能量。糖酵解酶抑制剂可治疗BPH。 3). 芳香化酶: 雌激素在前列腺增生发生和发展中起重要作用。男性体内雌激素主要由雄激素转化来,芳香化酶P450 是其关键和限速酶。其抑制剂有治疗良性前列腺增生等激素依赖疾病。 4). 生长因子: 一些肽类生长因子与前列腺增生有关。其抑制剂可治疗BPH。 5). 内皮素: 强烈平滑肌收缩因子,可使前列腺平滑肌收缩,参与梗阻。其受体拮抗剂改善尿道梗阻 * 2. 艾滋病HIV 1). 免疫预防和治疗: 医学史上,天花等传染病的消灭依靠疫苗, 而不是抗病毒药物。人们期待有效的抗HIV疫苗的诞生,但目前尚