尿道综合征治疗的进展.ppt

* * * 七、肾上腺素能受体阻滞剂 α1肾上腺素能受体（α1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。多沙唑嗪和坦索罗辛（含?1dAR阻滞剂作用）受到重视。 七、肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由?3AR介导的松弛转化为?1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。 七、肾上腺素能受体阻滞剂 轻度梗阻伴不稳定膀胱者可用肾上腺素能受体阻滞剂与胆碱能受体阻滞剂合用，意在放松出口和减少逼尿肌痉挛，如坦索罗辛加特拉唑嗪合用，未出现急性尿潴留。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。 MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120～170nmol/L,收缩时500～1 000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.5～2mmol/L,是其1/20 000。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 1、在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、α1AR、血管紧张素（AT）、加压素； 2、抑制环化酶的受体有M2R； 3、活化环化酶的递质或受体有β3AR、心房钠尿肽及NO。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1R～M5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 图1 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 图2 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，无M1R，M2R占80％，M3R占20％。 在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收缩。 M2R通过抑制环化酶，对抗交感神经β3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 在排尿期副交感神经占优势,导致膀胱收缩及排空,尿道内段开放;交感抑制。 在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的ACH加强肌肉收缩力。 在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 拮抗ACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制ACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 M3R介导排尿期收缩，M2R介导贮尿期ACH的活动。 理论上选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用M2R阻滞剂,或非亚型选择性药物，但现有的M3R阻滞剂似乎也有作用。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂，此药临床试验正在进行；索芬那辛（solifenacin），口服，M3-胆碱能受体阻滞剂，III期试验结果04-2月发表 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 托特罗定（tolterodine）是膀胱选择性、非亚型选择性MR阻滞剂,对M1R～M5R的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:8，因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。 八、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 曲司氯胺（顺睦利）也是M胆碱能受体阻滞剂，由马博士药厂生