调节蛋白质间相互作用的新疗法的发展.PDF

调节蛋白质间相互作用 的新疗法的发展 小组成员及分工： 张雪莹：文献翻译，ppt展示 杨晨曦：文献翻译，ppt制作 卢楠：文献翻译，ppt制作 目录 C O N T A N T S 0 1 研 究 背 景 0 2 PPIs 的 “阴面” 0 3 PPIs 的 “阳面” 0 4 结 论 和 前 景 1 研究背景 概述 蛋白质间的相互作用（PPIs）是最基础的生物学过程， 由于对一系列疾病新的治疗靶位的极大医疗需求，PPIs在药 物发现领域未知潜能的研究兴趣在不断提高。到目前为止， 其导致乐重大进展的药物开发，同时PPI的稳定性有了进展。 在这篇综述中，我们提供了大量控制关键的调控途径和建立 的新的治疗目标的PPIs的重点概述。我们讨论PPIs已经在临 床试验中的追捧的调节小分子。此外，我们回顾了一些依然 还在深入研究但是初步数据已经在治疗靶标中进行运用的 PPIs。 为什么要研究调节蛋白质间相互作用的新疗法 1 .很长时间以来，蛋白质相互作用表面典型表现为大且扁平，通常不具有明 显特征（比如说囊、沟或裂缝），无法为小分子抑制剂提供潜在的停靠点， 这使研究人员无法将PPIs作为药物靶点开展研究。但假如其表面具有这些特 征的话，那么表面结构复杂性就通常会带来额外的挑战。 2 . PPIs表面的结合表位通常是由第二或第三蛋白质结构产生的，因此就 无 法用线性肽序列作为模板构建一个新的治疗分子 ，例如小分子模拟肽。另外， 由于药物设计缺乏作为备选起点的小分子配体 ，这又是另外一个主要障碍。 当在PPI表面发现所谓的“热点”，也就是那些提供大部分结合能的明确区域 后，用小分子药物对准治疗更广范围的PPIs变得切实可行。 3 .调节PPIs的小分子化合物能够直接瞄准蛋白质相互作用表面，破坏或稳定 它们（正构PPI抑制剂或稳定剂）。或者，PPI-调节化合物能够绑定到其中一 个互作蛋白的邻近点，通过改变它的构造（变构的PPI抑制剂或稳定剂），抑 制或改善PPI 。 调节蛋白质相互作用的新疗法的发展的现状 不断进步的科技在PPIs小分子调节剂方面起到了重要作用。在检测 初始小分子匹配点的蛋白质相互作用表面间的低亲和作用时，还需要 一些敏感的筛选方法。 一些高通量的筛选兼容试验已经为化学优化提 供了许多有用的起点，包括荧光共振能量转移、扩增冷光邻近均相法 筛选（AlphaScreen；PerkinElmer ），表面等离子体共振以及荧光偏振。 此外，由结构性方法驱动的PPI抑制剂探索计划也证明很成功。PPI接 触面——通过X射线晶体学、核磁共振或同源建模得到——的结构信息 使电脑筛选虚拟的化合物库成为可能。在下一个阶段，这些有前途的 匹配点将在一个合适的蛋白结合或互作试验中被合成并进行测试。 应用这套高度多样化的探索工具后，针对广谱的蛋白复合物，强大的 PPI调节剂不断得到开发，并且其中一些早已进入临床试验阶段。 PPI调节剂的基本原理 上半部分：一个正构小分子抑制剂绑定 到了两个蛋白质的反应界面，从而阻止 了两者的相互作用。另一个变构抑制剂 则吸附到了PPI表面外的互作蛋白A上，