达托霉素临床综述.docVIP

达托霉素临床试验综述1.临床试验与文献总结1.1 临床试验总结本申报品种为原料药，属注册分类 3（其注射剂属化药注册分类 6），根据我国相关法律法规可以免临床。1.2 临床试验文献总结1.2.1 生物药剂学研究总结本品种的制剂为静脉注射剂，生物利用度为 100。尚未见生物等效性试验资料。 ，2，3，41.2.2 临床药理学研究总结1人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD）研究： 达托霉素获 FDA 批准按照 4mg/kg 的剂量使用，可在体内表现出线性良好的药代动力学曲线，血药浓度-时间曲线严格遵循两室模型的一级消除动力学，最大血药浓度为 57g/ml，曲线下面积 AUC 为 494g×h/ml，消除半衰期 t 为 8～9h，表观分布容积为 0.09L/kg，血清蛋白结合率约 92，抗生素后效应为 3～6h。该药主要通过肾脏消除，三分之二的药物以原药形式排泄，没有发现结构性和毒性代谢。此外，达托霉素在体内不能透过血脑屏障。 健康志愿者日注射本品 1～8mg/kg，药动学数据提示呈线性代谢，首次注射4、6 和 8mg/kg 剂量后最大血药浓度分别为 55、86 和 116 g/mL，蛋白结合率为90～94，平均半衰期t1/2为7.74±0.63小时。24 小时尿中原型药物排泄为59.7±10.2，注射 4mg/kg 本品后的 1 和 2 小时，皮肤炎性疱液中的药物浓度分别是 49.4 和 14.5 g/mL。 达托霉素是从一株发酵的链霉菌属玫瑰色孢子中提取出来的具有独特环结构的脂肽类抗生素。它由一个十碳烷侧链与一个环状β氨基酸肽链 N-末端的色氨酸连接而成。达托霉素具有在体外抗所有革兰阳性菌的作用。这些菌包括耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）、糖肽类敏感的金葡菌（GISA）、凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP），对于这些耐药菌可选择的抗生素很少。1.2.3 临床有效性研究总结5 达托霉素早在 20 世纪 80 年代就由礼来公司研制并进行了临床 I 期和 II 期试验。试验发现达托霉素对皮肤、软组织感染和菌血症的疗效满意。剂量的提高对感染性心内膜炎也有效。但其后观察到有轻度可逆性的骨骼、肌肉毒性，使试验终止。1997 年，Cubist 公司又在菌血症和复杂的皮肤、软组织感染中进行了 II期和 III 期临床试验。 在 285 名病人中达托霉素与传统疗法（β内酰胺类、半合成青霉素类或万古霉素）以随机对照试验4来评价临床疗效：在革兰阳性菌感染者中，给予达托霉素静脉滴注 2mgkg-1q 24 h×25 d；对革兰阳性菌的菌血症或心内膜炎的病人给予首剂达托霉素 6mgkg-1 的剂量静脉滴注，随后用达托霉素 3mgkg-1q 12h×34 d。在 2 组研究中，比较达托霉素单独或与其他抗生素联用后与传统疗法的疗效。 1. 皮肤和软组织感染 达托霉素和传统疗法在皮肤和软组织感染的疗效上 -1具有可比性。在可评估的病人中，达托霉素 2mgkg q 24 h 的剂量，临床有效率为 96.6（29/30），传统疗法为 94.9（37/39）。达托霉素和传统疗法在临床反应和细菌学疗效具有良好的相关性：两者在细菌学中的“治愈”率分别为96.1（25/26）和 93.9（31/33）。 2. 菌血症 达托霉素 3mgkg-1q 12 h 的剂量，在 85（17/19）的菌血症病人中产生良好的临床和细菌学效果。传统疗法的病人数过少，无法作有意义的评估。然而，较之菌血症传统疗法的 2mgkg-1q 24 h 剂量的研究（良好的临床效果：94.9；良好的细菌学效果：93.9），表明达托霉素 3mgkg-1q 12 h给药在菌血症治疗上与传统疗法同样有效。达托霉素对包括金葡菌在内的许多致 -1病菌有效。2 名菌血症病人对达托霉素 3mgkg q 12 h 无效的致病菌为金葡菌和肠球菌属。传统治疗失败者为金葡菌感染。 3. 其他感染 达托霉素 2mgkg-1q 24 h 对心内膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎和肺炎等几乎未见良好的治疗效果。但当剂量达 3mgkg-1q 12 h 时，可见对于心内膜炎的疗效提高。其临床有效率为 64.7（11/17）。细菌学清除率分别为：达托霉素疗法 82.4（14/17）；传统疗法 70（7/10）。这些数据表明达托霉素在 3mgkg-1q 12 h 的剂量对上述感染同样有效，对肺炎无效。 Schriever CA5等针对并发性皮肤感染和皮肤结构感染cSSSI，进行两个随机单盲多中心的治疗试验对比了达托霉素和标准剂量的半合成青霉素治疗 这cSSSI 的疗效。 2 项研究共纳入 1000 多例 cSSSI 患者，年龄在 18～85 岁之间