MDS去甲基化治疗解读.pptVIP

内容： 一、DNA甲基化与MDS 二、NCCN指南关于MDS的治疗 三、国内MDS的治疗现状 四、去甲基化药物地西他滨治疗MDS的 经验与体会 DNA甲基化与MDS 表 观 遗 传 学（epigenetics ） 1942年, 沃丁顿（C.H.Waddington）首次提出表观遗传学(epigenetics)的概念 1. 基因序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。 2. 特征: (1) 可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA 序列本身不变 表观遗传学的现象： DNA甲基化; 组蛋白修饰; 基因沉默等 DNA甲基化 DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一 DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤（7-mG） DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。 DNA 甲基转移酶 1) DNM T1, 持续性DNA 甲基转移酶—— 作用于仅有一条链甲基化的DNA 双链, 使其完全甲基化, 可参与DNA 复制双链中的新合成链的甲基化,DNM T1 可能直接与HDAC (组蛋白去乙酰基转移酶) 联合作用阻断转录 2)DNM T3a、DNM T3b 从头甲基转移酶, 它们可甲基化CpG, 使其半甲基化, 继而全甲基化。从头甲基转移酶可能参与细胞生长分化调控, 其中DNM T3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用。 DNA甲基转移酶作用机理 CpG Islands 1)在基因组的某些区域中，CpG序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区，形成所谓的CpG岛 2) CpG岛通常位于基因的启动子区或是第一个外显子区. 3)健康人中，CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态，而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的 DNA甲基化与MDS 甲基化状态的改变是MDS的一个重要特征, 包括： 基因组整体甲基化水平降低； CpG岛局部甲基化水平的异常升高； 从而导致的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达)和抑癌基因的不表达。 p15INK4b 定位于染色体9P21位点附近 编码细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子（CDKI） ，控制细胞周期过程。 P15的失活，引起G1期缩短，细胞周期加速，特别是DNA在没有修复前过早的进入S期。故P15及其产物是抑制细胞生长的重要途径，特别是负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转化中起到重要作用。 P15INK4b 作用机理 2010年第二版 NCCN指南关于MDS的治疗 目录 原发MDS分型系统 治疗 低危 中危-1的治疗 中危-2 高危的治疗 原发MDS分型系统MDS的FAB分类 原发MDS分型系统2008 WHO分型 骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）的WHO分型 初发MDS的分型系统 IPSS 初发MDS的分型系统 IPSS Treatment Treatment 国内MDS的治疗现状 国内关于MDS治疗的专家意见 MDS 患者选择治疗方案的基本原则是个体化： 对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细胞减少，而基本上没有恶性表征的患者，治疗目标则应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量； 对于有明确白血病基本表征的患者，治疗目标是杀灭恶性克隆，恢复正常造血功能。 在给一个确诊的MDS 患者作治疗决策时，主要考虑以下3 点： ①患者的国际预后积分系统 (IPSS) 危度分组 ②患者的年龄 ③患者的体能状况 儿童MDS 的治疗 1 绝大部分儿童MDS 应将SCT 作为首选治疗。 7 号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA 匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA 匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。对晚期MDS应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT。如果疾病进展可考虑单倍体SCT。现有资料表明这些患者在移植前是否接受强化疗及骨髓原始粒细胞的比例对患者移植后生存率和复发率并无影响。 2 药物治疗，如免疫抑制药 (环孢霉素、ATG)和DNA 甲基化酶抑制药 (5-AC 和DAC)，除有ATG治疗儿童MDS 的小系列报道外，其他药物极少有用于儿童MDS 的治疗。 国内常用药 另外还有： 沙利度胺