包装材料和容器变更和技术要求及案例分析.ppt

可提取物和浸出物方法学验证汇总表 待检物 方法 验证内容 Irganox 1310 带预柱浓缩的HPLC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（10μg/l）、定量限、耐用性 叔丁醇、乙醇 GC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（叔丁醇1.7μg/l，乙醇5.2μg/l）、定量限、耐用性 2-乙基己酸，2-乙基-1-己醇，环己基甲基硅二醇，1,4-二乙酰苯 GC法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限（2-乙基己酸3.7μg/l、2-乙基己醇1.4μg/l、环己基甲基硅二醇1.6μg/l，1,4-二乙酰苯0.6μg/l）、定量限、耐用性 镁 电感耦合等离子体-发射光谱法 专属性、范围、精密度、检测限（0.5μg/l）、定量限 改 专属性、范围、精密度、检测限（0.4μg/l）、定量限 硅 专属性、范围、精密度、检测限（1.1μg/l）、定量限 浸出物测定结果及安全性评估 浸出物测定结果及安全性评估 玻璃包装的相容性问题 一些偏酸或片碱药品（维生素B6、碳酸氢钠、氨茶碱、磺氨嘧啶钠注射液等）抽验时发现玻璃被侵蚀后产生脱片，出现雾状颗粒、小白点和小白块，可见异物不合格 一些pH值敏感药品，由于玻璃中的碱金属、铝离子等的浸出导致药品pH值升高、药品变色、沉淀、出现可见异物 --应该关注玻璃与药品的相容性 --特别是偏酸、偏碱或pH值敏感药品 食药监办[2012]132号 （关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知） 食药监办注[2012]132号 责任主体—药品生产企业 与玻璃的相容性研究应符合相关指导原则的要求 包装材料—依据药品特性选择并能保证其质量 对生物制品、偏酸偏碱、对PH敏感的注射剂—双1级要用玻璃：121℃颗粒法耐水性1级 内表面耐水性HC1级 按GMP供应商评估要求，定期现场质量审计、签订质量协议、建立供应商质量档案，定期考察玻璃与药品的相容性 注册政策：变更材质、变更供应商 监管政策：宣传、指导、监督 中国及ISO对玻璃的分类 材质分类 ⅠClassA ⅠClassB ⅡClassA ⅢClassA 成分体系 低膨胀硼硅玻璃（高硼硅玻璃） 铝硼硅玻璃 （中性硼硅玻璃） 钠钙玻璃 钠钙玻璃 线热膨胀系数 3.2~3.3 4.9~5.6 7.6~8.0 8.5~9.2 DIN12111(ISO 720) 1 1 2 3 JIS（日本） 1 1 2 2 EP 1 1 Ⅱ Ⅲ USP 1 1 2 2 用途 血液制品 注射剂 口服制剂 干粉及油剂 低硼硅玻璃，我国特有的玻璃品种，线胀系数6.2~7.5，耐水级别为1级或1级B 五、总结 药品生产企业是包装变更及变更研究的主体 其熟知产品的特性并了解变更、变更的程度及变更可能引发的风险 根据产品的特性，分析评估拟进行的变更可能对产品质量、稳定性、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响 针对变更（包括关联变更）可能产生的影响，设计相应的试验进行研究与验证；对高风险制剂变更包装除考虑包装保护性、灭菌工艺适应性，还应进行包装相容性研究 对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的 变更研究的过程与结果应在申报资料中完整体现 相容性研究的内容 --了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物） --进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验 --建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证 --对相容性研究结果进行分析及安全性评估 根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性 --材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性 --材料的生物安全性--生物反应性试验及结果判断可参照美国药典（USP88V类）方法 --欧洲药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法 企业可参考USP和EP，并根据对材料配方中成分毒性的认知，确定是否选择使用该包装材料（早期安全性评估） 提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息 理想状态： 材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及相对含量、工艺流程等 否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费 药品与包装容器相容性试验包括： 提取试验（针对包装组件材料，获得可提取物） --发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺 迁移试验（针对包