15本抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药总结.pptxVIP

中枢神经系统第十五章抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药中枢神经系统退行性疾病 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括：PD （Parkinson’s disease）AD （Alzheimers’s disease）HD（Huntington disease）ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）肌萎缩性脊髓侧索硬化症 长沙医学院药理教研室第一节 抗帕金森病药?帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又称震颤麻痹。 是锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统褪行性疾病。 1817年由英国人James Parkinson首次描述。?定义： 是指能够增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能、缓解帕金森病临床症状的药物。【PD的临床症状及分类】 ?临床症状： 静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能 失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴 有记忆力障碍和痴呆。?分类： 原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、 化学药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒） 【PD发病机制 一】多巴胺能神经 纹状体（ACh ）黑质（DA）胆碱能神经正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。 【PD发病机制 二】Oxidative stressMAO黑质Fe2+DAO2-·+H2O2羟自由基 OH-氧化N膜类脂破坏N元膜功能破坏细胞DNA N元变性ComplexⅠ↓GSH消失 两多两少【抗帕金森病药的作用机制】【帕金森病的治疗药物】?拟多巴胺药：（一）多巴胺前体药 （二）外周多巴脱羧酶抑制药 （三）单胺氧化酶抑制药 （四）儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂 （五）多巴胺能神经递质促释药 （六）多巴胺受体激动药左旋多巴 卡比多巴司来吉兰左旋多巴增效剂 硝替卡朋金刚烷胺溴隐亭?中枢抗胆碱药：苯海索一、中枢拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 （levodopa ，L-DOPA）【体内过程】吸收：口服后主要从小肠迅速吸收，0.5～2h 达 血浆高峰浓度，t1/2 为1～3h。分布：吸收后仅约1%的左旋多巴进入中枢而发挥 作用。99％迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧成 DA易引起不良反应。消除：左旋多巴主要经肝脏代谢，迅速由肾排泄。【体内过程示意图】外周95% 副作用氨基酸脱羧酶 （AADC) L-dopa（前体药物）DA中枢1%治疗作用 再摄取被MAO、COMT代谢肾排泄【药理作用及应用】? 抗帕金森病　增加纹状体中DA含量，降低肌张力。作用途径：①被残存神经元利用，以增加DA合成和释放；②在细胞外转化成DA，溢流到突触间隙激活受体。作用特点:1、奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但3~5年后疗效不再显著。2、对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差。3、对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差。4、对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，且会加重。?治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β-羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质）羟苯乙胺→取代了正常递质NA →妨碍神经传递功能Why? （ L-dopa → DA→ NA）D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）【不良反应】(与转化成DA有关)一.早期反应1.胃肠道反应 ：发生率80％DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R2.心血管反应（1）直立性低血压：30% DA作用→ （＋）血管壁的DA-R→血管舒张。（2）心绞痛、心律不齐（＋）心脏β-R二.长期反应1.运动过多症 DA-R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动。（表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻）←左旋千金藤啶碱2.精神症状（10％～15％）有梦幻、幻想、幻视等症状 ↑氯氮平 ←溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法3.症状波动：40%～80％“开－关现象”开：突然多动或活动正常关：肌肉强直运动不能机制：DA的贮存能力↓ 【药物的相互作用】维生素B6 是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。抗精神病药及利血平 能对抗左旋多巴的作用。（二）外周多巴脱羧酶（氨基酸脱羧酶AADC）抑制药卡比多巴(carbidopa) 又称α-甲基多巴肼，洛得新。 ≠BBBL-芳香族氨基 酸脱羧酶 （AADC) L-dopa（前体药物）DA结果：中枢：L-dopa更多进入脑中，分解出DA↑-----增效外周：DA↓-----减少不良反应单独使用L-dopa与卡比多巴合用【与L-dopa合用的优点】1)使左旋多巴的最适剂量减少75%；2)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有