硝酸酯类药物应用.ppt

* * 除了使药物治疗的敏感性下降，研究还显示，硝酸酯耐药将加重缺血心脏的损伤。 在这项动物实验中，作者将雄性SD大鼠随机分组，分别接受硝酸甘油[ 600μgP(kg·h) ]或生理盐水静脉滴注12 h作为耐药组和对照组。并通过测量平均动脉压(MABP)和离体血管环张力的方法检验耐药的产生。然后给耐药和对照大鼠均接受40 min 缺血和4 h 再灌注后检测心肌细胞凋亡。结果显示：虽然心肌缺血再灌注直接诱导了心肌细胞的凋亡，但硝酸酯耐药可进一步加重缺血心脏的损伤。从而证明硝酸酯耐药形成后可加重缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡。 目前的基础研究也均一致显示，硝酸酯类药物耐药后可通过增加心肌细胞凋亡和坏死、增大心肌梗死面积、减少再灌注后心功能恢复而加重心肌再灌注损伤。因此，硝酸酯耐药可使心肌细胞对缺血再灌注损伤更敏感。 * * 依姆多使用了先进的Durules?缓释技术。这张图是依姆多的结构示意图，黄色的颗粒为5－单硝酸异山梨酯分子，被包埋在多孔的基质骨架结构中。活性药物5-单硝酸异山梨酯非均匀分散在基质骨架中，透孔向外扩散而释放，在基质外围的地方5－单硝酸异山梨酯较多，内核的地方5－单硝酸异山梨酯较少。因此当进入胃和十二指肠后， 5－单硝分子从基质中由外及里逐步释放出，起始期释放多，故此时血药浓度高，十二小时后释放逐渐减少，故服用十二小时后浓度低，其药物释放时限可达10小时。 * * 依姆多作为一种一天一次偏心释放的长效硝酸酯制剂，临床上可作为长效硝酸酯的首选。 FDA和JNCVI心脏肾脏咨询委员会委员Messerli FH教授在其主编的《心血管药物治疗》一书中推荐：心绞痛患者应考虑选用长效硝酸酯作为预防和治疗，依姆多?应该作为首选 。因为依姆多作为长效硝酸酯具有以下优势： 1.疗效确切 2.具有改善冠脉血流量，平衡心脏工作和降低心排出量的双重作用 3.一天一次，服用方便 4.长期使用无耐药性 5.无“反跳”现象 6.硝酸酯用于急性期治疗已被医生和患者广泛认可 7.对于肝肾功能损害和服用其他药物的患者无禁忌症 8.对器官，尤其是肌收缩力无影响 9.对糖、脂等代谢无不良作用 10.无长期不良反应 * * 5-ISMN 缓释片(依姆多?)采用了先进的Durules缓释技术，使得药物释放于心绞痛发作规律同步，不但保证了可以更有效覆盖缺血发作。而且也避免了硝酸盐类的耐药性的产生。 在心绞痛患者中24小时心电图监测得到的心绞痛发作规律显示：心绞痛大多发生在白天活动的时候，而晚上和夜间发作较少， 5-ISMN缓释片 (依姆多?)的血药浓度变化恰好与之相匹配，从而为患者提供了需要时的保护。 5-ISMN缓释片 (依姆多?)服用后0.5-1小时即可起效，其锋浓度能维持4-6小时，有效浓度维持12-14小时，有效覆盖了心绞痛的高发时段，从而为患者提供了需要时的保护。另外，服用5-ISMN缓释片(依姆多?)可以避免形成耐药，这是因为使用Durules制剂使5－单硝异山梨酯的血浆浓度在服药间隔末期较低，在24小时内能保持10-12小时的低血浆浓度水平，从而避免形成耐药。且服用5-ISMN缓释片(依姆多?)后谷浓度为非零状态，因而也能有效避免反跳性心绞痛。对于白天发作型心绞痛患者可以清晨给药；夜间发作型心绞痛患者可以傍晚给药。 * * 鉴于当最低血浆5-ISMN浓度维持在500-1500nmol/l 12小时时，会显著避免耐受发生，而依姆多60mg每天一次，可以使血浆5-ISMN低于1500nmol/l 12小时，因此避免了耐药发生。而且，与5-ISMN 20mg 一天两次的给药方案相比， 5-ISMN缓释片(依姆多?)每天一次无血药浓度低谷和多个峰值，可更好地避免“反跳”现象和头痛副作用。 * * 另一项研究评价了长期使用5-ISMN缓释片(依姆多?）的疗效和耐药性，共有65例慢性稳定型心绞痛患者服用5-ISMN缓释片（依姆多?） 60mg，1次/天，并于使用的第1、14、28和42天时在服药4小时后进行运动试验。结果长期服用5-ISMN缓释片（依姆多?）疗效并不降低，表明5-ISMN缓释片（依姆多?）长期使用无耐药性。 * * 依姆多上市最大的困难是市场上同类产品太多。本表比较依姆多和其它长效单硝酸异山梨酯药物的不同。 依姆多有30、60毫克两种规格，而其它长效单硝酸异山梨酯药物仅一种，剂量不够灵活。依姆多的释放机制如前所述。而其它长效单硝酸异山梨酯药物的结构是双层结构两次释放达到缓释效果的比依姆多要差很多。依姆多是FDA唯一批准的长效5－单硝，曾选为国际临床研究的试验药物，而其它长效单硝酸异山梨酯药物的研究资料较少。依姆多的血浆浓度峰值、AUC等药代数据均优于其它长效单硝酸异山梨酯药物。依姆多头痛停药率仅2.2％，而其它长效单硝酸异山梨