药物工艺研究及优化.ppt

第四章 药物工艺的研究与优化 第一节 概述 第二节 影响反应速度的因素 第三节 溶剂的选择和溶剂化效应 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 搅拌与设备因素 第七节 反应时间与反应终点控制 第一节 概述 在设计和选择了合理的合成路线后，就需要对药物合成工艺进行实验研究。实验室阶段的研究任务主要是走通合成路线，得到质量符合要求的产品，建立原材料、中间产品和成品的分析方法和质量标准，初步建立工艺控制参数。实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作准备。 中试放大试验阶段是对实验室工艺研究的继续，可以是实验性的，也可以是试生产性的。它面向生产，从批量生产的角度审视实验室的结果。 中试放大是在实验室研究与车间正式生产之间建起的一座桥梁，是一个不可逾越的阶段。 各步反应条件的研究和优化的目的是保证产品质量和提高收率。研究反应条件的影响因素通常采用单因素平行实验优选法、多因素正交设计优选法和均匀设计优选法。 1)反应物浓度与配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。生产上常使用重量为物料数量单位，其比例称为重量比 。 2)溶剂 化学反应的介质、传热的介质 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 4)传热 药物合成工艺研究需要考察反应时的温度对反应的影 响，选择合适的温度范围。 5)反应时间及反应终点的监控 适时地控制反应终点，可以确定反应的时间 6)纯化技术 蒸馏、过滤、萃取、重结晶、吸附、膜分离等。 7)中间体的质量控制方法 所有中间体都必须制定相应的质量控制项目，并建立有效的质量分析方法。 第二节 影响反应速度的因素 一、反应物浓度 基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应—两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和串联反应等。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： 质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 反应机理 1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。 2.双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物浓度的乘积成正比。 3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 4.可逆反应 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。 平行反应— 同一反应物进行化学反应同时生成几种产物。在生产上将生产目的产物的反应称为主反应，其余称为副反应。 二、反应配料比 配料比主要根据反应过程的类型来考虑： 1)可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。 对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。 3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。 4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争力。 5)为防止串联反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。 第