抗球虫抗球虫药药耐药性及新开发应用.ppt

抗球虫药耐药性与新抗球虫药开发应用 乔彦良（博士/技术总监） 山东信得科技股份有限公司 鸡球虫病 由艾美耳属（ Eimeria ）的多种单细胞寄生虫引起的严重危害鸡生长发育的一种疾病，发病率50～70%，死亡率20～30%，严重时高达 80% 。 在各种鸡病中，球虫病发生率最高，占1/6? ～1/5，全世界每年因球虫病造成的经济损失多达20亿美元，抗球虫药的年消费为3.2 亿美元。 抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害起到了极大的作用，但球虫几乎对所有使用过的抗球虫药物都有耐药虫株出现。球虫耐药性的产生，导致抗球虫药使用年限缩短，防治失败或效果不佳，引起临床或亚临床鸡球虫病，造成很大的经济损失。 鸡球虫耐药性 1939年之前，尚无治疗球虫病的有效药物，不存在耐药性问题 1939年Levine发现磺胺类药物对鸡球虫病有效以来，化学疗法才成为防治球虫病的主要手段。由于当时未意识到耐药虫株的出现，故曾认为球虫与细菌不同，是不易产生耐药性的生物。 1945年在美国从野外分离出怀疑有耐药性的虫株。 1954年又从野外分离出对包括磺胺类在内的数种药物有明显耐药性的虫株。 60年代，对多种药物有耐药性的虫株开始出现，即使对新药，在1～2年内就可获得耐药性。 70年代开始，新药的开发速度已开始赶不上耐药虫株出现的速度。 1963年，世界卫生组织的专门委员会定义耐药性为:寄生虫虫株在使用使同种寄生虫杀灭或抑制其繁殖的药物浓度下仍有繁殖的能力。 抗球虫药分类 1 干扰虫体生物膜离子转运的药物 离子载体类抗生素是目前应用最广泛的抗球虫药，如莫能菌素、盐霉素、拉沙里菌素、马杜拉霉素、海南霉素等。 离子载体类抗生素能穿过细胞膜，影响离子转运。这些药物在子孢子或裂殖子等穿入宿主细胞之前被吸收，可与Na+，K+，Ca2+，Mg2+等在虫体内起重要作用的阳离子结合形成脂溶性络合物，协助阳离子进入虫体内，导致生物膜两边的Na+、K+、 Ca2+、Mg2+ 等阳离子梯度变化，破坏细胞内外的正常离子平衡，使细胞内外形成渗透压差，大量水分进入，使虫体细胞破裂死亡。??? 　　? 抗球虫药分类 2.影响辅酶吸收和合成的药物?? 磺胺类是第一个被广泛用于防治球虫病的药物。磺胺类通过阻断叶酸合成途径阻止球虫的正常发育。磺胺类药物的基本化学结构与对氨基苯甲酸相似，可与氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，同时还可抑制二氢叶酸合成酶的活性，妨碍二氢叶酸的合成，最终影响核蛋白的合成，从而抑制了球虫细胞的生长发育。 具有相似机制的药物还有:乙氧酰胺苯甲酯，乙胺嘧啶，二甲氧甲基苄胺嘧啶（OMP），三甲氧苄胺嘧啶（TMP）等。 氨丙啉的化学结构与硫胺素（VB1）相似，是硫胺的拮抗剂，其抗球虫作用可能是竞争性的抑制虫体硫胺摄取而导致硫胺缺乏，妨碍虫体内的糖代谢过程，从而抑制了球虫的发育。 双间硝苯二硫（Ni-trophenide）主要抑制甘露醇-1-磷酸脱氢酶的活性，妨碍甘露醇循环，从而阻断卵囊孢子化过程中的能量来源而起到抑制球虫的作用。 抗球虫药分类 3 抑制虫体线粒体功能的药物?? 喹诺啉类通过阻断虫体线粒体的电子转运，抑制柔嫩艾美耳球虫的呼吸作用，使球虫不能正常发育。实验表明，喹诺啉类在电子转动链中的作用位点位于辅酶Q与细胞色素b之间。 氯羟吡啶也影响球虫电子转运过程，但与喹诺啉类的作用机制不同，这可能是作用位点不同所致。 球虫线粒体的电子转运存在两种不同终端氧化酶的生化途径，一条途径对低浓度的癸氧喹酯敏感，其可能存在一对癸氧喹酯具有高亲和力的位点；另一条生化途径终止于细胞色素氧化酶，氯羟吡啶可能作用于这条生化途径。 抗球虫药分类 4 、作用于虫体类质体的药物?? 地克珠利和妥曲珠利可在不对宿主细胞产生影响的药物浓度下，使虫体内质网扩张并空泡化，它们还可抑制球虫磷酸合成中心PSⅡ的重要组成成分D1蛋白质的功能。D1蛋白质与低氧状态的电子传递有关，有可能提供虫体氧自由基，使其更容易侵入宿主细胞。 抗球虫药分类 5 、抑制核酸合成的药物 核苷类似物，如氟腺嘌呤等嘌呤类抗球虫药，主要影响虫体对嘌呤核嘧啶的利用，最终使核酸合成减少，使虫体的生长繁殖受阻。 磺胺类药物可通过抑制嘌呤和嘧啶的合成，使核酸合成障碍而发挥抗球虫作用。 耐药性产生的机制——细胞、亚细胞水平?? 球虫受到抗球虫药的作用，其内部结构发生一系列变化，线粒体发生膜性漩涡或形成髓鞘样结构，内质网、高尔基体含水量增加，细胞膜及核膜模糊或破损。 而在同样的药物浓度下，耐药虫株因虫细胞膜和细胞器已发生结构或功能的改变，能够全部或部分抵御药物对其造成的损伤，不能造成死亡而生存下来。???? 耐药性产生的机制——代谢水平 ?? 在药物长期作用下，球虫改变了代谢途径，用其它的代谢方式代替原来的代谢方式，避开了抗球虫