免疫耐受精品ppt课件.pptxVIP

第一节 概 述一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。 二、免疫抑制(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷（Immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。 四、耐受原---引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 ? 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等)? 免疫原 ? 特异性免疫应答 耐受原 ? 无特异性免疫应答 第二节 免疫耐受形成的机制一、固有性免疫耐受 --- 两种机制 1.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； 2.NK细胞存在抑制性受体。(一) 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体）? 识别微生物(甘露糖) ? 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）? 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 ? 唾液酸结构消失 ? 暴露 N-已酰葡糖胺 ? 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等)? 细胞结构改变 ? 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 ? KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达? ? 抑制性信号不足? ? 被NK细胞杀伤。 NK细胞KIR表达? ? 自身免疫病。? 二、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 1.胸腺内发育中的T细胞 ? 阳性选择和阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) ? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。三、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说---危险模式假说的提出。1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞 ? 活化信号(两种)之一缺乏 ? T细胞 不活化，处于无反应状态。 1）自身组织(外周)抗原浓度低 ? 刺激信号弱 ? T细 胞不活化； 2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 ? 提供第二信号不足； 3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 ? 与B7分 子结合 ? 抑制性信号 ? T细胞不活化。（2）成熟B细胞 ? 缺少刺激信号 ? 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 ? 无第 二信号刺激B细胞 ? B细胞的活化抑制。2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) ? 启动AICD ? 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）? 不与免疫细胞接触 ? 逃避免疫系统作用。4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 ? 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 ? 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠）? 转输给正常小鼠 ? 引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： (1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 ? B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； (2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 ? T细胞活化受抑制。6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说 认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。 危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。 预存型：如甘露糖和线粒体； 诱导型：如热休克蛋白。 机制： 危险信号 ? 活化APC ? 活化T细胞 ? 引 起免疫应答； 无危险信号 ? APC未活化 ? T细胞耐受。 第三节 人工诱导免疫耐受形成一、人工诱导免疫耐受形成的意义 1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服)? 小鼠 ? 治疗