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糖尿病的药物治疗目录目录2型糖尿病的发病机制环境因素肥胖、生活方式等）遗传（ ? 细胞缺陷）胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏2型糖尿病廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-14462型糖尿病发展进程营养过剩或缺乏锻炼胰岛素抵抗IRβ细胞功能障碍β细胞代偿β细胞失代偿正常糖耐量2型糖尿病内质网应激氧化应激炎症应激L.Xu M. Prentki, J. Clin. Invest. 116(7): 1802-1812 (2006). 审批号：DIA2152型糖尿病的发生胰岛素抵抗β细胞功能障碍胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病Adapted from Saltiel Olefsky Diabetes 1996;45:16612型糖尿病自然病程餐后血糖水平血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗相对?-细胞功能胰岛素分泌糖尿病发病时间Stephen N. Davis, Presented in San Francisco, CA, April 13, 2005参与糖代谢的相关器官成为药物治疗的靶点肠道脂肪胰腺肾脏高血糖大脑肌肉肝脏噻唑烷二酮类药物双胍类?-糖苷酶抑制剂胃肾脏SGLT2类GLP-1DPP-4肠I葡萄糖 胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类GI脂肪组织IGGIGGI胰腺GIGIGIGI肌肉GIGG肝脏核心替代疗法：胰岛素、胰岛素类似物降糖药物发展历程目录药物详解：降糖药机制及降糖风险传统口服降糖药物基本原则：针对2型糖尿病的基本病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损分类：分类代表药物双胍类二甲双胍胰岛素促泌剂磺脲类 (SU) 格列齐特、格列美脲等格列奈类 那格列奈、瑞格列奈等α-糖苷酶抑制剂 (AGI)阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 (TZD)罗格列酮、匹格列酮二甲双胍作用机制与不良反应机制: 减少肝糖输出；促进无氧酵解；促进外周葡萄糖的利用不良反应：消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见，死亡率50%）多发于老年人，缺氧，心肺、肝肾功能不全患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良(二甲双胍能够抑制肠道对葡萄糖的摄取和吸收)二甲双胍减少肝糖输出；改善外周胰岛素抵抗作用机制2型糖尿病患者一线用药适用人群盐酸二甲双胍（格华止）为主；苯乙双胍（降糖灵）少用代表药物临床实验证实，HbA1c 减低1-1.5%降糖疗效优势：不增加体重或轻度降低体重,肥胖2型糖尿病患者首选不良反应：胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻，乳酸酸中毒（罕见，死亡率50%）禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧或接受大手术患者《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》审批号：DIA215磺脲类药物的作用机制磺脲类膜去极化KATP通道关闭电压依赖型钙通道开放 Ca2+内流葡萄糖GLUT 2 K+ ? [Ca2+]i葡萄糖激酶?ATP ? MgADP胰岛素释放葡萄糖6磷酸刺激胰岛?-细胞分泌胰岛素不依赖于外周血糖浓度的，因此不良反应为低血糖代谢磺脲类不良反应不良反应：主要不良反应：低血糖—老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应；皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏2013年中国2型糖尿病防治指南磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素作用机制适用人群有一定胰岛功能的2型糖尿病患代表药物格列美脲（亚莫利），格列吡嗪（瑞易宁），格列齐特（达美康）下降 A1C 1-1.5%降糖效果不良反应：低血糖/体重增加/过敏禁忌症：1型糖尿病及胰岛功能衰竭；严重肝肾功能不全《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》格列奈类作用机制及不良反应作用位点与SUs 类似，也是胰岛p 细胞的KATP ，通过与SURI 的结合导致Kir 6 . 2 关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌，但是其与SURI 的结合部位与SUs 不同，它与SURI 结合和解离速度更快、作用时间更短。不良反应：低血糖格列奈类刺激胰岛素的早时相分泌作用机制适用人群2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高为主的患者代表药物瑞格列奈（诺和龙）/那格列奈（唐力）临床实验证实，HbA1c 减低0.5-1.5%降糖效果优点：结合时间短，解离速度快，可在肾功能不全患者中应用不良反应：低血糖，体重增加禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，妊娠和哺乳《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》α-糖苷酶抑制剂的作用机理-葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖-多糖-伏格列波糖双糖酶--阿卡波糖-单糖α-糖苷酶抑制剂作用机制动画寡糖拜唐苹?小肠细胞竞争性抑制?－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低α-糖苷酶抑制剂不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收