外源化学物的致癌作用课件.ppt

二、哺乳动物长期致癌试验 （一）动物选择 1.物种、品系 2.年龄和性别 3.数量 * （二）剂量设计 一般使用三个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。 * （三）试验期限与染毒时间 原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。 一般主张一直染毒至试验结束。 * （四）结果的观察、分析和评定 ⒈ 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 2.病理检查 * 3．结果分析 （1）肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。 * 3．结果分析 （2）多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。 （3）潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。 * 3．结果分析 （4）致癌指数 * 4．结果评定 阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。 阴性结果：一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近MTD、每组有效动物数至少50只。 * 三、人群流行病学调查 ?分析流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。 * 四、致癌物的最终确定 人类致癌物的确定主要根据： 流行病学调查结果能够重复； 有剂量反应关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。 * 五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠 * 第八章外源化学物的致癌作用 公卫学院毒理教研室 高淑英 * 第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类** 第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法** * * 化学致癌研究简史 1775年 英国pott发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌 1915年 日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功 1922年 英国kennaway证实了化学物质的致癌性 19世纪末 德国Rehn 发现苯胺引起膀胱癌 * 肿瘤(tumor,neoplasm) 指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。 肿瘤 良性 恶性 癌 肉瘤 上皮细胞 间质细胞 第一节 化学致癌的机制 一、概述 * 二、基本概念 致癌作用(carcinogenesis) 是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carci-nogen) 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。 * 二、基本概念 直接致癌物(direct carcinogen)：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。 间接致癌物(indirect carcinogen)：化学物本身不直接致癌，必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。 遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen)：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。 * 三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物(precarcinogens)：本身不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。 近致癌物(proximate carcinogens)：指前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，近致癌物经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。 终致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。 * 三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物 近致癌物 终致癌物 代谢酶 代谢酶 活化 活化 解毒 * 1. DNA加合物 2. DNA