第33章-肾上腺皮质激素.pptxVIP

第33章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体化合物 盐皮质激素—球状带 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带 （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带 (雄激素；少量雌激素）外 内肾上腺皮质皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺33.1 糖皮质激素类药物[化学结构及构效关系]肾上腺皮质激素基本结构糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱[体内过程]吸收：口服、注射均可蛋白结合：90%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合肝、肾疾病时CBG减少，游离皮质激素增多 肝脏代谢：大部分与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出可的松——氢化可的松泼尼松——泼尼松龙 肝药酶诱导剂：甲亢时转化严重肝功能不全转化代谢加速[机制] 经典甾体激素作用原理 与糖皮质激素受体(GR)结合，入核，与靶基因反应成分结合，通过mRNA影响蛋白质合成 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合复合物组成：热休克蛋白90 、70(Hsp90、70)； 免疫亲和素作用：维持受体的折叠状态， 利于糖皮质激素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应GCS与GR结合Hsp90等被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）[作用]一、生理效应 糖代谢：促进异生， 减慢分解， 减少组织对糖的利用——升高血糖 蛋白质代谢——淋巴、皮肤等蛋白质分解增加，抑制合成——负氮平衡脂肪代谢促进分解，抑制合成 --- 增高血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 保钠排钾；作用弱，引起水钠潴留(长期) 低血钙: 抑制Ca2+的吸收, 促进Ca2+排出核酸代谢诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等的摄取允许作用 (permissive action) 如增强NA,Adr血管收缩； 增强胰高血糖素的升血糖作用 二、 药理作用（1）. 强大的 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症各个阶段：初期： 红、肿、热、痛症状减轻; 后期： 延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 1）抑制炎性因子的基因转录 (IL1-6，TNF?，iNOS)2）促进抗炎因子的基因转录(IL-10)3）抑制炎症相关受体基因表达(BK-R)（2）.免疫调节(抗过敏） 1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏 3）干扰体液免疫 4）消除炎症反应（3）血液与造血系统 红细胞、血红蛋白； 血小板，纤维蛋白原—— 缩短凝血时间； 中性白细胞——但功能下降； LC、嗜酸性粒细胞增加减少（4）. 抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力（不能中和内毒素）（5）.抗休克作用1）维持血压2）减少NO3）升高血糖4）抑制免疫反应与炎症 （6）.其他作用 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放骨骼骨质脱钙，骨质疏松CNS减少脑中?–氨基丁酸的浓度，提高兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促进消化诱发或加重溃疡[临床应用]1、替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能减退症 (Addisons disease) 垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除 选氢化可的松 2、自身免疫性疾病： 系统性红斑狼疮 风湿热、风湿性心肌炎/关节炎 过敏性疾病：支气管哮喘 异体器官移植：抗排斥反应3、严重感染及感染中毒性休克 预防炎症后遗症 中毒性菌痢，暴发型脑炎， 粟粒性结核等 合用足量、有效的抗生素 严重传染性肝炎 ，乙脑，麻疹等 （一般病毒感染不用， 如水痘）休克： 足量抗生素基础上： 及早、短时、大剂量突 击使用4.哮喘：吸入性糖皮质激素；严重时，静脉给药5.肾脏疾病：肾病综合征6.局部应用:湿疹等7.血液相关疾病:急淋、再障[不良反应]（一）长期大量1.医源性肾上腺皮质功能亢进综合症(Cushing’s syndrome)向心性肥胖、负氮平衡、低血钾 高血压、高血糖倾向2.诱发或加重感染：3