药物合成教学的资料 第二章 烃化反应.ppt

第二章 烃化反应;;第一节 反应机理 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、 仲、叔胺 C-C ;烃化试剂: 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇;应 用：;学 习 重 点;第二节 氧原子上的烃化反应 ;一. 醇的O-烃化;伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1;影响因素: a. RX的影响;;b. 醇的影响;c. 催化剂;d.溶剂影响;副反应 :;;;;2.磺酸酯类为烃化剂：;注意点：;;3.环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）;反应机理：;b. 碱催化;实例;实例;4.烯烃为烃化剂：;实例;5.其它烃化剂;5.其它烃化剂;二. 酚的O-烃化;二. 酚的O-烃化;二. 酚的O-烃化;4.其它烃化剂;;b. ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚;c. 多元酚的选择性烃化;c. 多元酚的选择性烃化;第三节 氮原子上的烃化反应;1.氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：;影响因素：;;;伯胺的制备:;伯胺的制备:;Gabriel反应;;Delepine反应;还原烃化;还原烃化;特 点;特 点;eg;仲胺的制备:;仲胺的制备:;叔胺的制备 ;叔胺的制备;第四节 碳原子上的烃化反应 ;一.芳环上的烃化反应 (付-克反应) 反应式:;反应机理 ：碳正 离子对芳环的亲电进攻;影响因素：;芳烃的结构;(2) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应;(3) 催化剂;(3) 催化剂;(3) 催化剂;(4) 溶剂;副反应:;副反应:; (2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 ;eg;二 炔烃的烃化;需要无水操作，否则生成醇及醚等. 例如：;二 格氏试剂的C-烃化 ;历史;结构;制备;应用;三 羰基化合物α-位C烃化;反应机理;影响因素：;（1）碱和溶剂的选择;（2）引入烃基的顺序 ;（2）引入烃基的顺序;（3） 副反应 ;（3） 副反应;c 生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的R’X ;醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化;醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化;(3) 影响因素;(3) 影响因素;;B为动力学控制产物;A为热力学控制产物;;烯胺的烃化;(3) 性质：羰基α-C、β-C烯胺烃化;（4）影响因素 ;优点：;五、相转移催化;（一）、相转移催化剂;2.胺类—不带电荷的催化剂;3.冠醚类;4.非环多醚类;（二）、相转移催化反应历程;;2.碱性条件下的相转移催化反应历程;（三）、溶剂 在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。 在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。;（四）、烷基化反应 1.C－烷基化反应 碳－碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C－烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C－烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH2，t－C4H9OK， RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。 ;－C－H;固液相转移催化方法进行C－烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成C－C键，得到?－甲基苯乙酸甲酯。;由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳－碳键，也可用固液相转移催化合成反应；收率可达96%。;;丙二酸酯、?－酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解，可用当量的四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，能得到较好的收率。;2.O－烷基化反应 利用相转移催化能合成醚类和酯类。相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。;脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘