中国药科大学本科生毕业论文(设计)开题报告.pdf

中国药科大学本科生毕业论文（设计）开题报告 姓名 陈海 学号 0342410 专业 生物技术 指导教师 高向东 课题名称 内皮抑素 PEG修饰产物的药代动力学初步研究 课题性质 基础研究 √应用课题 设计型 调研综述 理论研究 开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于 2000 字） 一、实验背景 研究表明肿瘤的形成、生长、浸润和转移的关键是肿瘤的血管化。 1971 年 , Folkman提出 抗血管疗法 , 设想通过抑制肿瘤血管生成 , 使肿瘤细胞因缺血、缺氧而大部分死亡 , 从而延缓晚 期肿瘤生长 , 延长患者带瘤生存期 , 并抑制转移灶生长 , 推迟复发。近年来寻找有效的血管生成 抑制剂 ( tumor angiogenesis inhibitor, TAI) 成为肿瘤研究领域的一个热点 , 其中以 O’ Reilly 等于 1997年发现的内皮抑素 ( endostatin, ES)最为理想 , 他们在 EOMA(鼠血管内皮细胞 瘤细胞株 ) 的细胞培养上清液中经纯化获得一种新的、 分子量为 20kD的蛋白 , 能特异性抑制血管 内皮细胞增殖 , 尤其对肿瘤诱导的血管新生具有强大抑制作用 , 对其他非内皮细胞系无作用 , 因此被命名为内皮抑素（ endostatin ）。 在细胞水平上 , 内皮抑素对肿瘤血管内皮细胞增殖有选择性的抑制作用。它可以抑制肿瘤 血管内皮细胞成纤维细胞生长因子 (bFGF) 诱导下的增殖 , 但对血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 刺激增殖的内皮细胞作用不明显 , 并对静止的血管内皮细胞无作用 ; 抑制刺激因子诱导下的血 管内皮细胞迁移 , 通过体外试验发现 , 内皮抑素不仅抑制血管内皮细胞迁移 , 还可抑制肿瘤细胞 在人工基底膜凝胶中的迁移。 它也可诱导 bFGF 刺激的血管内皮细胞凋亡。 在组织器官水平上 , 内皮抑素可以抑制鸡胚绒毛尿囊膜、大鼠角膜、动脉环体外培养的新血管生成 , 对鸡胚绒毛尿 囊膜血管生长的抑制率达 60 %。在整体水平上 , 内皮抑素对动物移植肿瘤有抑制作用 , 具有对不 同类型的肿瘤抑瘤率相近、抑制率高、抑瘤作用呈良好的量 - 效依赖关系、无耐药倾向、无不 良反应等特点。 国内外大量的文献报道表明内皮抑素能够有效控制非小细胞性肺癌、结肠癌、脑胶质瘤、 纤维瘤、间皮瘤及淋巴瘤等各种实体瘤的生长、浸润和转移。虽然出现过缺乏抑制作用的少数 案例，但总体说来， ES抑制肿瘤的效果是显著的。 I 期临床研究发现 rh －endostatin 在人体是 2 安全的，即使剂量高达 600mg/m也未发现剂量限制性毒性，并已初步观察到肿瘤对其有一定的 反应。国外的Ⅱ期临床实验表明 endostain 皮下给药，毒性很小，对于转移性神经内分泌肿瘤 可能有效。国外的临床实验没有继续下去，可能原因是国外采用酵母表达，成本太高。但是国 内在此方面的研究取得了突破性进展。罗永章等在天然 endostatin 的N末端添加了 9个氨基酸， 不仅使 ES 稳定性提高，半衰期延长， 而且生物活性增加。他们已完成了临床Ⅲ期实验，表 明改造后的内皮抑素与化疗药物 NP联用可能有一定的协同作用，可延长患者的肿瘤进展时间。