免疫耐受中山大学免疫学.ppt

免 疫 耐 受 Immunological Tolerance 免疫学教研室 何军芳 概 念 免疫耐受 指抗原特异性 T 、 B 细胞在抗原刺 激下不能被激活产生特异性免疫效应，从 而不能执行正免疫应答的现象。 免疫耐受与免疫抑制 ：免疫耐受是 特异性 的，免疫抑制是非特异的 . 主 要 内 容 ? 免疫耐受的形成及表现 ? 免疫耐受机制 ? 中枢耐受 ? 外周耐受 ? 免疫耐受与临床医学 ? 建立免疫耐受 ? 终止免疫耐受 免疫耐受的形成及表现 ? 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen 观察到的 异卵双生牛的 RBC 形成嵌合体 . 天然免疫耐受 Medawar 观察到的小鼠皮肤移植 人 工 诱 导 的 免 疫 耐 受 皮肤嵌合小鼠 Burnet Medawar won Nobel Prize in 1960. ? 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素 —— 抗原剂量 1964 年 Mitchison 观察抗 BSA 抗体的产生情况 低带耐受： 剂量过低，不足以诱导 T 、 B 细胞应答 高带耐受： 剂量过高，引起细胞凋亡或诱导 Treg 活化 ? 后天接触抗原导致的免疫耐受 1. 抗原因素 ---- 抗原剂量 ? T 细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐 受持续时间长； ? B 细胞耐受难诱导，需大剂量抗原，耐受持 时续间短 T 细胞耐受与 B 细胞耐受 小分子、可溶性、非聚合单体物质 —— 耐受原 大分子、颗粒性、蛋白聚合物 —— 免疫原 ? 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素 —— 抗原性状 抗原免疫途径 静脉注射、口服、腹腔注射、皮下、肌注 口服抗原，可导致 耐受分离 (split tolerance) 抗原持续存在 抗原表位特点 鸡卵溶菌酶 (HEL) 具有 耐受原表位 ，激活 Treg 抗原变异 产生模拟抗原，多见于感染性疾病 (HIV 等） ? 后天接触抗原导致的免疫耐受 ? 机体因素与免疫耐受 遗传因素 : 种属品系的影响： 大小鼠较易，兔、灵长类较难 不同品系也有不同。 发育年龄因素 : 胚胎期 新生期 成年期 ? 中枢免疫耐受 ( central tolerance ) 中枢免疫器官内，发育中的未成熟的 T 、 B 淋巴细胞，识别自身抗原而形成的耐受。 免疫耐受的机制 阴性选择 在外周免疫器官，成熟的 T 和 B 淋巴细胞 遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1. 克隆清除及免疫忽视； 2. 克隆无能及不活化； 3. 免疫调节细胞的作用； 4. 细胞因子的作用； 5. 信号转导障碍与免疫耐受； 6. 免疫隔离部位的抗原 ? 外周耐受 （ peripheral tolerance ） ? 克隆清除及免疫忽视 高浓度高亲和力组织特异性自身抗原 经 APC 提呈，导致 克隆清除（ deletion ） 低浓度或低亲和力组织特异性自身抗原 经 APC 提呈，不能活化 T 细胞 自身应答 T 细胞克隆与相应抗原同时存在，即 免 疫忽视 （ immunological ignorance ） 如：实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE TCR 转基因鼠 碱性髓鞘蛋白 MBP 中枢神经系统损害 成熟 T 细胞 ? 活化信号缺乏 ? T 细胞不活化 A. 自身组织 ( 外周 ) 抗原浓度低 ? 刺激信号弱 ? T 细 胞不活化； B. APC 等表达协同刺激分子 (B7 、 LFA-1 及 CD40 等 ) 异常 ? 提供第二信号不足 (iDC) ； ? 克隆无能及不活化