药剂学--药物制剂设计.ppt

药剂学--药物制剂设计;药 剂 学（Pharmaceutics）;第二章主要内容;§1.创新药物研发中的制剂设计;药物的疗效：不仅取决于原料药自身活性，也与药物进入人体内的形式、途径和作用过程等密切相关。 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 ;创新药物开发与制剂研究;药物制剂设计的过程：;§2. 制剂设计的基础;药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。 药物制剂设计的目标 保证药物迅速到达作用部位 避免或减少药物在体内转运过程中的破坏 降低或消除药物的刺激性与毒副作用 保证药物的稳定性;二、制剂设计的基本原则;治疗指数(Therapeutic index);治疗窗(Therapeutic Window);药物的生物活性受药物的理化性质和剂型的影响，吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。 药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，给药途径与药物性质决定剂型。;给药途径;制剂的给药途径;;起效时间;口服给药; 注射给药; 直肠给药; 局部(皮肤)给药;呼吸道给药;(二) 药物的理化性质及给药途径和剂型的确定;其他因素包括成本、知识产权和节能环保。 通过制剂建立或加强产品知识产权保护 已知化合物的新剂型或晶型 发明新辅料和新工艺 基于制剂专利技术开发药物的 新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。 绿色辅料和环保工艺：禁止使用氟利昂作为气雾剂的抛射剂。 ;QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称。 药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。 该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。 QbD强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。;QbD模式思路： 确认目标(一个具体药物或制剂及其相关的物理、化学、生物学指标)，收集目标相关信息(理论、文献及试验信息) 确定生产方案设计，确定关键影响因素(CQAs),逐步建立设计空间。 最终完成设计并完善整体战略方案，并在整个生命周期中进行有效管理。 QbD理念下的药品制剂设计新方法： 目标产品特征:分析临床用药需要，不同途径、不同剂型 目标产品质量特征TPQP：确立关键质量指标及其影响因素，选择处方和工艺参数的范围(设计空间) 在线检测技术应用，保证质量管理;;§3. 药物制剂处方前研究;处方前研究：在药物制剂的研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究。 主要目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。 处方设计前工作包括从文献资料或通过实验研究得到所需的科学情报资料，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、油水分配系数、物理化学稳定等。 处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。;处方前设计的基本程序;处方设计前工作流程图;（一）光盘检索 ;（二）网络信息检索 ;二、分析方法的研究 一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。 常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法 (HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。 处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：溶解度、 pKa、分配系数、溶出速度、熔点、多晶型吸湿性以及粉体学性质等的测定。 ;(一) 溶解度（Solubility）和解离常数pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。 药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。 ;;2、溶解度和pKa的测定 (1) 溶解度的测定 特性溶解度(intrinsic solubility)：不含任何杂质的纯品