6 药物排泄学习资料.ppt

3. 尿量 被动转运 药物浓度 当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少； 尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。 药物过量中毒的解毒：增加液体摄入或合并应用甘露醇等利尿剂，如果药物的重吸收对pH敏感，那么在强迫利尿的同时控制尿液pH将会更有效。 四、肾小管主动分泌 肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。分泌时物质转运的方向与重吸收相反。 肾小管分泌的特征： 需载体参与； 需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制； 由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运； 存在竞争抑制作用； 有饱和现象； 血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。 分泌机制： 有机酸 主要通过阴离子分泌机制进行 代表药物：对氨基马尿酸（PAH） 有机碱 通过阳离子分泌机制进行 代表药物：有机胺类化合物 属于同一分泌机制的物质可出现竞争性抑制，但两种分泌机制之间互不干扰，也互不影响。 五、肾清除率（renal clearance, CLr） 肾清除率应称为“肾脏排泄血浆清除率”，指肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去,这个被完全清除了某物质的血浆容积(mL)就称为该物质的血浆清除率(mL/min)；或定义为单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。 表达式： U：尿中某药物的浓度（mg/ml）； V：每分钟的尿量（ml/min）； C：该药物在每毫升血浆中的浓度（mg/ml）。 作用：推测药物排泄机制 肾清除率等于fu*GFR（125ml/min），只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄； 肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收； 肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。 fu：某物质在血浆中未结合药物的比例分数。 六、研究药物肾排泄的方法 多采用在体法或体内法，对象是人或动物。通常是在给药后不同时间收集尿样，记录尿量，测定尿药浓度，计算累积排泄量，直至排泄完成。 也可采用离体法，如离体肾灌流技术。 第二节 药物的胆汁排泄 胆汁排泄是最重要的肾外排泄途径，机体中重要的物质如维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产物从胆汁中排泄非常显著。 同时由于存在肠肝循环，使得胆汁排泄成为进入血液的药物在体内消长的重要因素之一，对药物的血药浓度、药物疗效的强度和维持时间长短，以及是否出现毒性等均具有重要意义。 一、胆汁的形成和分泌 胆汁由肝细胞分泌产生，经毛细胆管、小叶间胆管、左右胆管汇总入肝总管，再经胆囊管流入胆囊中贮存和浓缩。 当消化活动开始时，胆汁从胆囊排出至十二指肠上部。 二、药物胆汁排泄的过程与特性 （一）胆汁清除率 （二）药物胆汁排泄的机制 1.被动转运 两种途径： 通过细胞膜上的小孔扩散，即膜孔滤过，小分子药物通过此种方式转运； 通过细胞膜类脂质部分扩散，油水分配系数大的药物通过此种方式转运。 药物胆汁排泄是一种通过细胞膜的转运过程，其转运机制可分为主动转运和被动转运。 2.主动转运 许多药物或其代谢物在胆汁中的浓度显著高于血液浓度，它们从胆汁中的排泄属于主动转运过程。 肝细胞中的转运系统：有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆汁酸盐和重金属 主动分泌的特点:存在饱和现象；能逆浓度梯度转运；属于同一转运系统的药物存在竞争性抑制；受代谢抑制剂的抑制。 （三）影响药物胆汁排泄的因素 1.药物的理化性质 （1）极性： 从胆汁排泄的药物，应该具有一定的极性基团。 （2）药物的分子量： 药物及其代谢物的胆汁排泄对分子量要求非常严格。 下限阈值：人：300 上限阈值：5000 分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。 2.生理因素 种属差异、性别、年龄、胆汁流量、药物生物转化过程等。 3.排泄机制的影响 肝脏中表达很多特异性的转运体。 药物的胆汁排泄大多为主动转运，因此影响主动转运的因素都会影响药物的胆汁排泄。 四、肠肝循环（enterohepatic cycle） 肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。 典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。 （一）概念 （二）药物的双峰现象 肠肝循环能增加药物在体内的存留时间，保证药物在作用部位有较高的浓度，对维持有效血药浓度，提高疗效有一定临床意义。 肠肝循环可使药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。 临床应用这类药物时，应对其进行血药浓度监测，必要时可应用考来烯胺等药