NSAIDS治疗AS新进展1(1)精梳版.ppt

精选 课件 强直性脊柱炎诊疗新进展——炎症反应与新骨形成NSAIDs应用张芳 江苏省中西医结合医院 AS为一种慢性炎症性疾病 腰背痛 关节痛 足跟痛 PGE2 TNF-α IL-17 IL-23 骶髂关节炎 附着点炎 ESR↑ CRP ↑ 症状 实验室检查 影像学 炎症因子 炎症 炎症与AS结构损伤和功能丧失密切相关 K. Pavelka, et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2009; 27: 958-963 Xenofon Baraliakos,et al. Arthritis Research Therapy 2008, 10:R104 Maksymowych, W. P. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6:75–81. MRI显示L1/L2、L2/L3骨髓炎症水肿2年后X-ray该部位新骨赘形成2 基线MRI X-ray 60%的患者最终会发展为不同程度的残废，丧失生活自理能力1 inflammation Loss of function Structure damage 炎症水平越高AS患者功能状态越差 2011年Cansu等研究，炎症指标ESR或CRP水平越高的AS患者，BASFI评分越差，CRP与BASFI呈显著正相关关系。 AS和RA不同的临床表现和药物治疗效果 Lories R , et al. Nat Rev Rheumatol. 2011 Oct 18;7(12):700-7. doi: 10.1038/nrrheum.2011.156. 2011年nature RA 以关节软骨丢失、局部骨侵蚀和系统性骨丢失为主要特征，即使临床成功控制炎症，也不会发生明显的骨修复过程 DMARDs和生物制剂可阻止结构破坏，NSAIDs可有效控制炎症， AS AS的结构破坏与大量的新骨形成相关，导致骶髂关节和脊柱融合 NSAIDs不但可控制炎症，还可阻止结构破坏，而DMARDs对中轴关节无效，TNF抑制剂虽可有效控制炎症，但不能 阻止影像学进展 不同的临床表现和药物治疗效果引发对RA和AS发病机制的探索 为什么炎症在RA导致骨质破坏为主，在AS却导致新骨形成？ 调控AS新骨形成的几个关键因子 “早期”炎症损伤 “成熟期”炎症损伤 骨生长因子，如BMPs，Wnt 新骨形成 sclerostin Dickkopf（DKK)-1 BMPs、Wnt 促进骨生成 DKK-1、sclerostin是Wnt 拮抗因子 启动修复过程 Maksymowych WP, et al. Disease modification in ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol..2010;6:75-81. TNF AS患者，DKK-1↓ (Wnt拮抗剂) →Wnt↑ (促进新骨形成) Lories R , et al. Nat Rev Rheumatol. 2011 Oct 18;7(12):700-7. doi: 10.1038/nrrheum.2011.156. 组织损伤？ 炎症反应？ 细胞应激反应？ 祖细胞 ↓DKK-1和sclerositn表达 软骨细胞 软骨细胞 分化 软骨细胞肥大 替代细胞外基质 骨/成骨细胞 软骨内成骨 膜内成骨 软骨化生 AS或其他SpAs 新骨形成 ？ 祖细胞 成骨细胞 软骨样细胞 Wnts BMPs Wnts BMPs 抑制 2011年nature 前列腺素通路与Wnt信号通路存在交叉PGE2→↓DKK-1 (Wnt负性调节因子) →↑Wnt(促进新骨形成) 前列腺素E2可下调DKK-1及sclerostin水平，进而增强Wnt通路的活性 抑制前列腺素可以阻止AS新骨形成 Bonewald LF,et al. Bone . 2008;(42):606-615. NSAIDs影响新骨形成的分子机制 NSAIDs可以减少前列腺素的合成，而前列腺素E受体4（PTGER4）基因与AS有关。敲除前列腺素E4受体可以抑制小鼠的骨吸收，而NSAIDs可以通过抑制前列腺素的生成而影响这一作用 另外，前列腺素E4还可以诱导骨髓中的脂肪形成新骨，并可能在骨赘形成中扮演关键角色 NSAIDs通过抑制COX-2，抑制炎症相关PGE2的产生2年临床研究证实，持续应用具有阻止AS新骨形成作用 Sieper J, et al. Arthritis Rheumatism 2008; 58( 3) : 649–656 炎症 (波动性) 阶段2a 阶段3 阶段2b 阶段1 RA AS 骨质破坏 (波动性) 炎症减弱 骨修复启动 骨质增生 (韧带骨赘) 炎