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大连化学物理研究所药用资源开发组 PBPK模型构建与应用 艾纯芝 Lab of Pharmaceutical Resource Discovery Dalian Institute of Chemical Physics, the Chinese Academy of Sciences Sep 28th,121009 大连化学物理研究所药用资源开发组 药代动力学参数 C 反映吸收过程 反映消除过程 (代谢和排泄) 峰值浓度 Cmax 达峰时间 Tpeak t 曲线下面积 ( AUC ) 消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间 12 1 大连化学物理研究所药用资源开发组 房室（Compartment） ? 房室模型理论从速率角度出发，建立一个数学模型来模拟机 体. Drug disposition §一个中央室+n个外周室 (n≧1) §中央室由药物浓度最高的组织构成 (血液、肝脏等) §外周室由浓度较低的组织构成 13 大连化学物理研究所药用资源开发组 传统药代动力学研究策略（Pharmacokinetics， PK ） Drug administration PK outcome 药效浓度 Drug disposition 给药剂量 Sample analy 传统药代动力学的研究流程 毒效浓度 14 2 大连化学物理研究所药用资源开发组 种间放大（Interspecies scaling） 非等容放大(Allometric scaling)：基于生物界的“幂律关系(power law)” Y = aWb logY = loga + b logW PK决定因素不同： ? 生理解剖体系 ? 代谢基因型和表型 ? 组织成分如蛋白种类 直接放大，误差极大 W (Body weight of various species) 15 To obtain “a” and “b”: plot the body weight of the species (at least 3 species) vs parameter of interest such as clearance. 大连化学物理研究所药用资源开发组 传统药代动力学的局限性(Pharmacokinetics，PK ） ? 传统药代动力学存在的问题 ?动力学房室高度简化，缺乏生理意义, 因而种间放大时会受限； ? 无法给出药物在机体组织（尤其靶组织）中的浓度-时间关系； ? 不能反映生理参数的变化（病理状态、生理节律性变化）对药物在 机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。 16 3 大连化学物理研究所药用资源开发组 生理药代动力学（Physiologically based pharma -cokinetis, PBPK） ? 生理药代动力学研究策略 PBPK的研究策略 17 大连化学物理研究所药用资源开发组 PBPK与种间放大 Rat C Cinin C Cout lung heart Adipose tissue Spleen Qsp Liver Qha Qgu Gut Qgu metabolism Richly perfused tissues Poorly perfused tissues PBPK model Human 18 4 大连化学物理研究所药用资源开发组 生理药代动力学 Physiologically based pharmacokinetis, PBPK） ? PBPK的优势 ?生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺 陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人； ? 同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系； ? 模型输入参数含生理参数，可动态反映生理参数的变化对药物在 机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。 19 大连化学物理研究所药用资源开发组 PBPK生理房室与传统经验房室模型的比较 生理房室模型与经验房室模型的比较 110 5 大连化学物理研究所药用资源开发组 PBPK的构成 模型结构 模型参数 模拟与验证 生理参数 生化参数 建立数学模型 （微分方程组） 确定生理房室结构 理化参数 进行数学模拟 PK参数 完成模型评价 111 大连化学物理研究所药用资源开发组 PBPK模型的房室结构确定 ? 文献调研：受试化合物的理化性质、靶组织及潜在的分布器官（生理房室）； ? 建模原则 ? “Complicators”原则：即“大”而“全”的原则； ? “KIS”(Keep It as Simple as Possible)原则 ：只 不参予药物处置的组织。 ? 模型结构的确定： 基本准则：基于解剖生理结构，以 体循环为主线；以生理房室为中心； 兼顾所有与药物分布及代谢相关的器 官（如肝脏）。 112 6 大连化学物