肺炎发病与治疗的微生态观点.doc

肺炎发病与治疗的微生态观点 刘书盈 济南军区总医院呼吸内科 肺部感染面临的问题 ? 广谱抗生素的大量应用并没有降低肺部感染的发生率，且出现多原性、难治 性和复杂性等特点； ? 呼吸道耐药菌不断增加，耐药速度加快，新抗生素很快产生耐药，细菌清除 困难； ? 病原菌与寄植菌常常难以区别，有时培养出来的细菌未必是致病菌，且有 75%的肺炎住院患者并不能培养出病原菌。 ? 广谱抗生素大量使用，既加重了经济负担，又导致了微生态灾难，机体免疫 功能紊乱，菌群失调。 对肺炎的思考 ? 致病菌是什么？ ? 从何而来？ ? 如何致病？ ? 如何治疗？ 传统理论认为肺内无菌所基于的概念性错误 ? 误用或误解了微生物学检查 ? 基于细菌培养的微生物学检查是针对致病菌和鉴别感染的，而非鉴定正常气道细菌的 ? 这些技术不利于厌氧菌或适宜于生长在37℃以下环境的细菌，而这些细菌有很多现在被 认为是正常肺内菌群 ? 培养无微生物生长被误解为无细菌而非无感染 ? 混淆了生态连续性和污染 ? 将呼吸道标本培养细菌认为是上呼吸道污染 ? 将无菌和无原住菌两个截然不同的概念混同 ? 早在1920s有学者发现吸入的空气含有多种细菌，亚临床微吸入也存在于健康人 ? 无菌的概念是假定肺内无原住菌和细菌的繁殖 Dickson, RP,et 481–504. al. The Microbiome and the Respiratory Tract. Annu Rev Physiol. 2016 February 10; 78: 传统感染理论与抗菌治疗 ? 传统肺炎发病机制认为，外来病原菌或上呼吸道细菌进入 无菌的下呼吸道，超过机体防御能力，即外源性感染。 ? 基于下呼吸道无菌的认识 ? 三要素 ? 细菌量 ? 细菌毒力 ? 机体防御力 ? 简单化、线性模式（ one microbe, one disease ） 传统感染理论存在的问题 ? 传统肺炎发病机制存在的问题 ? 细菌进入下呼吸道的菌量 ? 健康人突发肺炎如何解释？ ? 健康动物制作肺炎模型问题 ? HAP和VAP等细菌的难治性、多变性及耐药性等如何解释？ ? 肺炎下呼吸道培养获得的细菌也见于无感染人群 正常微生物群的生理作用 ? 正常菌群中不同种类之间、正常菌群与宿主之间、正常菌群和宿主与环境之间，始 终处于动态平衡状态中，形成一个相互依存、相互制约的系统。 ? 在正常状态下，正常菌群对宿主不表现致病作用，对其宿主有益无害，而且是必需 的-益生菌。 ? 微生态屏障（microecosystem barrier）：正常菌群组成“统一战线”，对保持人体 生态平衡和内环境的稳定有重要作用，主要生理作用有： ? 生物拮抗作用 ? 免疫作用 ? 营养作用 ? 排毒作用 ? 抗肿瘤作用 ? 抗衰老作用 呼吸道微生态 ? 近年研究发现，正常情况下呼吸道也存在各 种菌群，也就是说，下呼吸道也存在由多种 微生物建立的微生态系统。 ? 高通量测序技术显示，健康人肺内存在“核 心菌群”（Core airway microbiota） ? 变形杆菌门 ? 假单胞菌属 ? 嗜血杆菌属 ? 莫拉菌属 ? 奈瑟氏菌属 ? 不动杆菌属 ? 埃希杆菌属 ? 硬壁菌门 ? 韦荣氏球菌属 ? 链球菌属 ? 葡萄球菌属 ? 拟杆菌门 ? 普雷沃特菌属 ? 拟杆菌属 ? Tropheryma whipple --下呼吸道独特的细菌？ Dickson, RP,et al. The 7(3), 245–257 (2013) role of the bacterial microbiome in lung disease. Expert Rev. Respir. Med. 对人体微生态与疾病的认识 ? 人体微生态同自然界生态系统（如森林、湖泊等）一样，生物多样 性的破坏使生态系统的适应性降低，易于遭受破坏。 ? 研究显示：微生态破坏，生物多样性减少，导致： ? 对空气质量和温度、运动和应激的适应性降低 ? 细菌致病力增强，而多样性的增加可降低细菌的致病力 ? 多样性的改变对细菌致病力的影响可能与群体感应有关 ? 微生态的改变对宿主的免疫及防御能力也具有肯定的影响，从而使机体易 患感染性及炎性疾病 ? Th1/Th2平衡 ? Th17、Treg ? 自然杀伤细胞等 对人体微生态与疾病的认识 ? 微生态观点认为 ?呼吸道微生态平衡的破坏是引发肺部感染的重要机制 ?导致微生态平衡破坏的内外因素均可成为致病因素 ?外环境的变化，如严重的空气污染、气候突变等 ?内环境的变化，如宿主因素（如吸入因素、清除功能障碍等）、 医疗行为（如免疫抑制剂及抗菌药物应用）等。 肺内微生态新模型 ? 新的肺内微生态概念模型： ?岛适模型（An Adapted Island Model