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sTLR4的研究进展 sTLR4的研究进展 本文关键词：研究进展，sTLR4sTLR4的研究进展 本文简介：摘要：TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体（TLRs）,广泛表达于哺乳动物细胞表面，能识别病原体的入侵，通过识别配体，激活核转录因子kappaB（NF-kappa;B）,进而触发炎症反应。近年来，在体液中发现了一种可溶性形式TLR4（sTLR4）.sTLR4来自TLR4mRNA的可变剪sTLR4的研究进展 本文内容：　　摘要：TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体 （TLRs） , 广泛表达于哺乳动物细胞表面， 能识别病原体的入侵， 通过识别配体， 激活核转录因子kappa B （NF-kappa;B） , 进而触发炎症反应。近年来， 在体液中发现了一种可溶性形式TLR4 （s TLR4） .s TLR4来自TLR4 mRNA的可变剪切， 广泛存在于各种体液中。s TLR4主要通过与MD-2形成复合体， 抑制LPS信号通路， 从而抑制LPS引起的炎症反应。s TLR4作为炎症的诊断工具；作为某些炎症的拮抗剂， 抑制炎症反应；替代细胞膜上TLR4受体的胞外域， 用于研究信号分子与TLR4的相互作用；作为某些癌症的预后指标。　　　　关键词：sTLR4; 可变剪切； 炎症反应； 癌症；　　　　1 s TLR4的概述　　　　1.1 s TLR4的来源　　　　TLR4受体属于Ⅰ型跨膜糖蛋白， 结构上主要由胞外域、跨膜域和胞内域构成。其胞外域由富含亮氨酸的重复序列组成， 能结合相关配体。跨膜域是介导信号转导的主要结构。胞内域进化保守， 因其结构类似于IL-1受体， 故称为TIR （Toll/IL-1 receptor） 区。TLR4的固有配体主要有细菌脂多糖 （Lipopolysaccharide, LPS） 、热休克蛋白 （Heat shock protein, HSP） 60、软脂酸等[1].　　　　一个基因的不同外显子和内含子可以组合并一起被剪切下来， 从而产生出不同的mRNA.一个外显子或内含子是否被剪切保留在成熟的mRNA中也是可以变化的， 故称之为可变剪切。Pre-mRNA可变剪切过程在真核生物中极为普遍， 尤其是脊椎动物。TLR4的mRNA前体在成熟过程中会进行选择性剪切， 产生TLR4 mRNA亚型。Iwami等[2]在研究中发现， 用DNA印迹技术可检测到多种TLR4mRNA亚型。其中一种亚型与成熟TLR4 mRNA大致相同， 区别在于第二和第三个外显子之间有额外的144 bp的插入序列， 此144 bp插入序列可在TLR4 mRNA的基因组文库中发现， 且符合碱基互补配对规则， 是TLR4 mRNA选择性剪切产物。此段插入序列在110 bp处有一个框内终止密码子， 可编码一种稳定存在的可溶性的蛋白质， 即s TLR4.杜金苓等[3]发现绵羊TLR4基因存在3种剪接体形式， 除正常TLR4外将两种新型剪接体分别命名为Var2-TLR4和Var3-TLR4.Var2-TLR4在第2外显子与第3外显子之间有222 bp碱基的插入， 但在插入序列中提前出现终止密码子， 导致Var2-TLR4可能出现一个由86个氨基酸构成的蛋白， 这种情况与鼠s TLR4非常相似。　　　　1.2 s TLR4的作用机制　　　　研究中发现， 额外的144bp插入序列编码122aa的蛋白质， 开始的86aa与TLR4胞外域相同， 只有87~122aa不同[2].由于s TLR4与TLR4胞外域结构上极为相似， Hyakushima等[4]人工制备一种可溶形式的缺少胞质域和跨膜域的TLR4, 包含推测的胞外域 （Met1-Lys631） .结合试验证明了s TLR4能与髓样分化蛋白2 （Myeloid differentiation protein-2, MD-2） 结合， 而且s TLR4/MD-2复合体能结合LPS, 单独的s TLR4则不能结合LPS, 且s TLR4/LPS复合体能抑制LPS诱导的TLR4/NF-kappa;B信号通路激活[4-6].因此， s TLR4能与MD-2形成复合体， 与细胞膜上的TLR4信号复合体竞争性结合LPS等配体， 阻断TLR4信号通路， 从而抑制LPS等配体引起的炎症反应。　　　　1.3 s TLR4的分布　　　　编码s TLR4的TLR4 mRNA亚型广泛存在于多种组织中， 包括脑、心、肾、胸腺、脾、小肠和睾丸。s TLR4也在多种体液中存在， 包括唾液、血清、关节液、脑脊液、羊水和胸腹水。Zunt等[7]在健康人的静息唾液中发现了s TLR4, 并且有4种不同大小的s TLR4, 分子质量分别为90、78、54和44 k