JAKSTAT信号通路 文档资料.ppt

JAK-STAT 信号通路 ? JAK-STAT 信号通路中的组分 ? JAK-STAT 信号转导途径 ? JAK-STAT 信号通路与疾病 ? JAK-STAT 信号通路和药物靶点 1. JAK-STAT 信号通路中的组分 ? JAK-STAT 信号通路是近年发现的一条由细胞因子 刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、 凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。 ? 此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个 成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT 。 1.1 酪氨酸激酶相关受体 （ tyrosine kinase associated receptor ） ? 许多细胞因子和生长因子通过 JAK-STAT 信号通路来传导 信号，这包括白介素 2 7 （ IL-2 7 ）、生长激素（ GH ）、 表皮生长因子 (EGF) 、血小板衍生因子 (PDGF) 以及干扰素 (IFN) 等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应 的受体。 ? 这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两 类： Ⅰ型 胞外部分含有 4 个保守的半胱氨酸和一个位于 C 端的 WSXWS 单元。 Ⅱ型 胞外部分 N 端、 C 端各有数对半胱氨酸。 ? 这些受体的 共同特点 是受体本身不具有激酶活性，但 胞内段具有酪氨酸激酶 JAK 的结合位点，受体与配体 结合后，通过与之结合的 JAK 的活化，来磷酸化各种 靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。 ? 细胞因子受体的结构和功能研究结果表明 受体之间无 明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区 域是其与 JAK 激酶结合的功能区段。 这段同源区通常 包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构， 其中一个是富含脯氨酸的“ box1 ” , 另一个是在受体靠 近细胞膜处的“ box2 ” , 它们是决定细胞因子受体与 JAK 激酶之间相互偶联的最重要结构。 ? 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。 在发生 同源受体二聚化 时，只有 JAK2 被激活； 相反，由不同亚基组成的 异源受体二聚化 ，却 可以激活多种 JAK 。一旦被激活， JAK 便磷酸化 受体的亚基以及其他底物。 1.2 酪氨酸激酶 JAK(Janus kinase ） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，他们统称为酪氨酸 激酶受体（ receptor tyrosine kinase, RTK ），而 JAK 却 是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有 SH2 。 JAK 既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能 磷酸化多个含特定 SH2 结构域的信号分子。 JAK 蛋白家族共包括 4 个成员： JAK1 、 JAK2 、 JAK3 以及 Tyk2, 它们在结构上有 7 个同源结构域（ JAK homology domain, JH ），其中 JH1 结构域为激酶区、 JH2 结构域是 “假”激酶区、 JH6 和 JH7 是受体结合区域 。 1.3 转录因子 STAT (signal transducer and activator of transcription) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导 和转录激活上发挥了关键性的作用 。自 1991 年第一个 STAT 蛋 白 Stat1 被纯化出来以后， STAT 蛋白家族的其他成员也相继被 克隆出来，目前已发现 STAT 家族有 6 个成员，即 STAT1-STAT6 。 它的同源类似物在其他低等生物中也被鉴定出来，这些 STAT 可能和个体发育过程中的信号相关。 哺乳动物的 Stat1 6 分子分别含 734 851 个氨基酸不等， 他们在结构上都有共同的特征，即所有的 STAT 蛋白分子都 是由 7 个不同的功能结构域 所组成： 氨基端 结构域 螺旋 结构域 DNA 结合 结构域 连接区 SH3 SH2 转录 激活区 Tyr Ser 1 、 氨基端结构域 ： 包括 1~125 位氨基酸残基，是 STAT 蛋白 家族中最高度保守性的结构域之一，它协同 DNA 的结合。 STAT 蛋白的二聚体通过氨基端结构域形成四聚体或高度有序 的多聚体，以增强 STAT 蛋白和所调控基因的启动子的结合能 力。 ２、