药物相关基因检测与临床药物治疗治疗.pptxVIP

药物相关基因研究据世界卫生组织的必威体育精装版统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。药物相关基因研究降压药的剂量范围各类常用药物的有效率 药物剂量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 - 320维拉帕米80 - 480利血平0.125 -1 药物有效率三环类抗抑郁药50-80 %?阻滞药65-85 %ACE抑制药70-90 %5-HT1 抑制药55-80 %HMG CoA 还原酶抑制药70-90 %干扰素30-70 %抗恶性肿瘤药30-80 %药物相关基因研究身高、体重遗传结构基因型性别 环境因素食物/ 吸烟 / 合并用药 年龄老年、儿童、新生儿药物反应个体差异病程 合并症器官功能保泰松安替匹林阿司匹林基因双香豆素异戊巴比妥水扬酸锂环境因素苯妥英I糖尿病冠心病原发性高血压病男性心肌梗死乳腺癌II糖尿病0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%药物相关基因研究遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用基因是载有特定生物遗传信息的DNA分子片断，人类基因包括两大区域:1.编码区(占5%);2.侧翼序列药物相关基因研究 DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。 CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……单核苷酸多态性形成三种基因型和表型...C C A T T G A C...…G G T A A C T G...A/A野生型纯合子高活性...C C A T T G A C...…G G T A A C T G......C C A T T G A C...…G G T A A C T G...A/a野生型杂合子中活性...C C G T T G A C...X…G G C A A C T G......C C G T T G A C...…G G C A A C T G...a/a突变纯合子低活性...C C G T T G A C...XX…G G C A A C T G...甲病人Wild typeGCCCGCCTCCYP450ConcentrationWild typeTime乙病人MutationGCCCACCTCCYP450ConcentrationMutationTime药物相关基因研究 相同的剂量不同的血浆浓度药物相关基因研究药物体内过程)吸收药物代谢酶药物转运分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运受体 - 缺失 - 丰富吸收 - 慢 - 快代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速排泄 - 缓慢 - 正常药物代谢动力学药物效应动力学药物相关基因研究药物相关基因药物靶点药物代谢酶药物转运体药物效应和毒性差异药物代谢酶CYP 450 主要存在于肝微粒体中, 它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系。CYP 450酶系的基因主要有CYP1 ,CYP2 ,CYP3 三家族,有以下几种重要的P450 酶: CYP 1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。1791821741741701521481381351321321321301251281291191181151151161109894939293% 平均剂量9281848181807475706460524138383830多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林米帕明3839PMIMEMUM根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量% of standard dosePM % 平均剂量IMEM米帕明,舍曲林西酞普兰吗氯贝胺多虑平阿米替林曲米帕明氯丙咪嗪三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药Β1受体基因突变药物计量调整Β1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次， qd100%杂合子